Implication du PAR-2 dans le remodelage musculaire lisse bronchique de la physiopathologie de l'asthme

PAR-2 involvement in bronchial smooth muscle remodeling of pathophysiology of asthma

• Auteur / Autrice : Benoit Allard
• Direction : Patrick Berger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 06/12/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Aubier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Berger, Cécile Contin-Bordes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Magnan, Anne Tsicopoulos
• DOI : 10.70675/b1cdfdbczfc19z4a82zaa6az1ffec4a111b0

Mots clés

Mots clés contrôlés

Asthme

Myocytes du muscle lisse

Récepteur de type PAR-2

Mots clés libres

Cellule musculaire lisse bronchique

Épithélium

Asthme

PAR-2

Prolifération

Bronchial smooth muscle cells

Epithelium

Asthma

PAR-2

Proliferation

Résumé

La cellule musculaire lisse (CML) a un rôle pivot dans la physiopathologie de l’asthme. Dans ce travail de thèse nous avons pu mettre en avant l’implication du récepteur de type 2 activé par les protéases (PAR-2) dans une composante majeure du remodelage bronchique : la prolifération musculaire lisse. Dans le premier travail, nous avons montré une augmentation de l’expression du PAR-2 au niveau des CML bronchiques d’asthmatiques in vitro. La réponse calcique est dépendante du niveau d’expression du récepteur, mais n’influence pas la réponse proliférante. La stimulation répétée du PAR-2 augmente la prolifération des seules CML d’asthmatiques, par un mécanisme dépendant de la voie ERK. Dans le second travail, nous avons montré que la production basale d’un épithélium reconstitué entraine une prolifération plus importante des CML d’asthmatiques comparée aux CML de témoins. Une augmentation supplémentaire de la prolifération des seules CML d’asthmatiques a été observée, après activation par le surnageant d’épithélium stimulé par des acariens de maison comparé au surnageant épithélial non stimulé. Ce mécanisme est dépendant du PAR-2 épithélial, qui induit la production de leucotriènes C4, sur des CML dont l’expression du récepteur (CysLTR1) est augmentée chez l’asthmatique. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans le remodelage musculaire lisse bronchique de l’asthmatique et met en avant le PAR-2 comme cible thérapeutique potentielle.

Smooth muscle cells (SMC) play an important role in asthma pathophysiology. In this thesis, we have highlighted the involvement of protease activated receptor type-2 (PAR-2) in SMC proliferation, which is a major component of airway remodeling. In the first study, we have shown an increased expression of PAR-2 in asthmatic bronchial SMC in vitro. Calcium response is dependent on the expression level of PAR-2, which does not affect the proliferative response. Repeated stimulation of PAR-2 increases the proliferation of asthmatics SMC only, by an ERK-dependent mechanism. In the second study, we have demonstrated that the basal production of reconstituted epithelium leads to a greater proliferation of asthmatics SMC compared to controls. Increased proliferation of asthmatics SMC only was observed, after stimulation with supernatant of the epithelium stimulated by house dust mites (HDM) compared to unstimulated epithelial supernatant. This mechanism is epithelial PAR-2-dependent, which induces the production of leukotrienes C4, whose receptor expression (CysLTR1) is increased in asthmatics SMC. These results provide new insights into bronchial smooth muscle remodeling in asthma and highlights the PAR-2 as a potential therapeutic target.