Caractérisation des oligomères β-amyloïdes cérébraux et vasculaires impliqués dans la maladie d’Alzheimer

Caracterization of cerebral and vascular amyloid- β oligomer involved in Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Marie-Charlotte Boutonnet
• Direction : Nathalie Macrez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/12/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives - Institut des Maladies Neurodégénératives
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernadette Allinquant, Laure Verret, Yoon Lee Cho

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oligomères

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Alzheimer

Oligomères

Cortex

Aβ

Hippocampe

Vaisseaux cérébraux

Veine porte

Sang

Western-Blot

Souris APP/PS1

Bexarotène

Alzheimer

Aβ

Cortex

Hippocampus

Cerebrals vessels

Portal vein

Blood

Western-blot

APP/PS1 mouse

Bexaroten

Oligomers

Résumé

Depuis quelques années, les oligomères du peptide Aβ sont identifiés comme étant responsables du déclenchement de la pathologie alors que les dépôts amyloïdes sont des conséquences aggravantes de la pathologie. Cependant, les formes oligomériques d’Aβ impliquées dans la pathologie ainsi que l’origine de ces peptides sont toujours débattues. Notre objectif principal était d’identifier des signatures Aβ oligomériques cérébrales et vasculaires et de déterminer si nous pouvions interférer avec ces signatures pour modifier le décours de la pathologie. Nous avons réalisé des analyses biochimiques qualitative des formes d’Aβ dans des échantillons de cerveau et de vaisseaux issus de patients atteints de la MA et de souris transgéniques modèle de la MA. Nous avons montré qu’une même forme Aβ oligomérique (17-18 kDa) est impliquée dans le développement de la pathologie cognitive chez l’homme et chez la souris APP/PS1. Une signature Aβ oligomérique vasculaire spécifique a été observée dans les vaisseaux périphériques et plus particulièrement la veine porte hépatique des souris APP/PS1. De plus, un traitement pharmacologique ciblant l’expression des protéines de transport de l’Aβ a permis de restaurer les profils Aβ oligomériques contrôles dans le cerveau des souris APP/PS1 tout en « chargeant » la veine porte des mêmes souris en Aβ oligomérique. Ces résultats montrent que les signatures Aβ vasculaires et cérébrales sont intimement liées. De plus, nos travaux mettent l’accent sur une possible intervention thérapeutique agissant sur les formes Aβ cérébrales et vasculaires.

Alzheimer's disease (AD) is a complex disorder of the central nervous system that affects an increasing number of people worldwide due to the overall aging of the human population. Vascular factors and mechanisms have emerged as an area of key importance. Accumulating evidence indicates that pre-fibrillar aggregates, specifically the low-molecular weight oligomers of Aβ peptide, are responsible for the synaptic dysfunction and neuronal loss that occur in AD pathology. But, these oligomeric forms implicated in the pathology are currently under debate. Our primary goal was to identify cerebral and vascular oligomeric signatures. Secondly, we try to interfere with these signatures in order to modify the evolution of AD. We realize qualitative analyses of cerebral and vascular oligomers Aβ by western-blot. Vascular and cerebral tissues were extracted from AD patients and from a transgenicmouse model of AD. We demonstrate that the same oligomer Aβ (17-18 kDa) is implicated in the cognitive impairment for patients and APP/PS1 mouse. A specific vascular signature of oligomer Aβ was detected in peripheral vessels and particularly in portal vein from liver of APP/PS1 mouse. Moreover, pharmacological treatment targeting clearance of soluble Aβ restored the control signature of oligomer Aβ in the brain of APP/PS1 mouse. This configurational change was associated with an increase of oligomer Aβ in portal vein from liver. These results show that cerebral and vascular oligomeric signatures were closely linked. Finally, our work emphasizes potential therapeutic strategies for AD by targeting cerebrals and vasculars oligomers Aβ.