Hydrogel de nanocapsules lipidiques chargées en gemcitabine : une technologie pharmaceutique pour cibler les ganglions de drainage des cancers

par Elodie Moysan

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de Jean-Pierre Benoît.

Soutenue en 2013

à Angers .

mots clés

• Nanomédecine

Résumé

Un hydrogel de nanocapsules lipidiques (NCLs) chargées en gemcitabine a été utilisé afin de cibler les ganglions lymphatiques pour optimiser la chimiothérapie des cancers pulmonaires métastatiques. Une forme lipophile de la gemcitabine, ce principe actif étant modifié par une chaîne aliphatique en C12, a été encapsulée dans les LNCs, et de façons intéressantes et inattendues, une gélification spontanée du système a été obtenue. Les propriétés viscoélastiques de l’hydrogel dépendent des concentrations en LNCs et en prodrogue. La gemcitabine modifiée se localise à l’interface huile/eau des LNCs et permet l'interaction des LNCs via des liaisons hydrogène. Ces liaisons permettent d’aboutir à une structure gélifiée, sans matrice extérieure, comme un « collier de perles ». Une fois dilué, les LNCs sont retrouvées en suspension. Ces LNCs chargées en prodrogue ont montré une efficacité in vitro, supérieure à la gemcitabine native, sur des cellules de carcinomes pulmonaires et pancréatiques. L’injection sous-cutanée de l’hydrogel représente une voie d’administration prometteuse pour la délivrance de principes actifs dans les ganglions. La proportion de LNCs dans les ganglions lymphatiques a été augmentée et prolongée et aucune accumulation dans le foie et la rate n’a été observée comparativement à une injection sous-cutanée ou intraveineuse de LNCs en suspension. Un modèle orthotopique de cancer pulmonaire métastasant de manière importante dans le médiastin a été utilisé pour des études d’efficacité. Le traitement avec les LNCs chargées en prodrogue a significativement augmenté la survie des souris sans développer de myélosuppression, qui est observée après injection de gemcitabine non encapsulée. Les LNCs encapsulant la gemcitabine modifiée pourraient être une nouvelle forme de nanomédecine bénéfique pour le traitement de cancer métastasant dans les ganglions lymphatiques.

Résumé

Gemcitabine-loaded lipid nanocapsules (LNCs) hydrogel was used to target lymph nodes, with the aim to optimize the chemotherapy of metastases from lung cancers. A lipophilic form of gemcitabine, modified with lauroyl chain, was encapsulated inside LNCs, and interestingly a spontaneous gel system has been obtained. The viscoelastic properties were dependent on the LNCs and prodrug concentrations. The modified gemcitabine was localized at the oil/water interface of the LNCs. This particular assembly promoted the inter-LNC interaction via H-bond between gemcitabine moieties of prodrug to lead to LNC gel structure in water, without matrix, like a pearl necklace. Once diluted, the hydrogel provided nanoparticles in suspension. The in vitro citotoxicity of encapsulated gemcitabine was higher than for free gemcitabine, in regards of lung and pancreatic carcinoma cell lines. Subcutaneous hydrogel injection was a promising administration route to target lymph nodes. The amount of LNCs in lymph nodes was increased, and the accumulation in liver and spleen was prevented, in comparison to subcutaneous and intravenous injection of LNCs aqueous suspension. A human orthotopic xenograft of lung cancer, with high metastatic potential, was used for in vivo efficacy studies. Treatment with prodrug-loaded LNCs significantly increased the median survival time of treated mice, without developing myelosuppression as observed for free gemcitabine treatment. Modified gemcitabine-loaded LNCs could be a new technology of beneficial nanomedicine for the treatment of metastases in lymph nodes.