Rôle du phosphate inorganique dans le remodelage vasculaire des gros vaisseaux

par Haïfa Rahabi-Layachi

Thèse de doctorat en Sciences et santé

Sous la direction de Carole Amant et de Agnès Boullier.

Soutenue en 2013

à Amiens .

mots clés

• Insuffisance rénale chronique -- Thèses et écrits académiques
• Cellules endothéliales -- Thèses et écrits académiques
• Néovascularisation -- Thèses et écrits académiques
• Calcification vasculaire -- Dissertations universitaires
• Hyperphosphatémie -- Dissertations universitaires

Résumé

Des études épidémiologiques ont montré que les calcifications vasculaires sont associées à un risque cardiovasculaire accru chez les patients insuffisants rénaux chroniques, et que l’hyperphosphatémie est désormais reconnue comme étant un facteur de risque d’évènements cardiovasculaires dans cette population. En effet, le Pi joue un rôle clé dans la genèse des calcifications vasculaires en induisant la différenciation des cellules musculaires lisses en cellules « osteoblast-like ». A notre connaissance, les mécanismes par lesquels les concentrations élevées de Pi altèrent la prolifération des cellules musculaires lisses ont été peu étudiés. C’est pourquoi, dans notre première étude, nous avons évalué les effets du Pi sur la régulation du cycle cellulaire et l’apoptose des cellules musculaires lisses aortiques (HAoSMC). Nous avons montré que le Pi diminue non seulement la viabilité cellulaire mais induit aussi l’apoptose des HAoSMC. De plus, nos résultats montrent pour la première fois que le Pi affecte le cycle cellulaire des HAoSMC en bloquant la progression G1/S. De façon intéressante, nous avons également montré que cet arrêt du cycle cellulaire était en partie dépendant du transport du phosphate. Il est maintenant établi que l’angiogenèse joue un rôle majeur dans le développement de la plaque d’athérome et que les calcifications vasculaires sont associées à l’instabilité de la plaque. C’est pourquoi, dans notre seconde étude, nous nous sommes intéressés à étudier la relation entre des concentrations élevées de Pi, l’angiogenèse et les calcifications vasculaires. Nous avons montré que le Pi a non seulement un effet anti-angiogénique sur les cellules endothéliales mais aussi un effet indirect pro-angiogénique via la sécrétion de facteurs solubles par les cellules musculaires lisses tels que TSP-1, PTX3, PAI-1, IGFBP3 et MCP-1. De plus, nous avons montré la présence de néovascularisation au niveau d’aortes humaines calcifiées dont l’étendue est associée au degré de calcification. Nos résultats apportent ainsi de nouvelles connaissances sur la relation complexe entre l’hyperphosphatémie, l’angiogenèse et les calcifications vasculaires. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de ces processus permettra de développer de nouvelles cibles thérapeutiques afin de réduire le risque cardiovasculaire dans la population l’IRC.

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