Implication du canal TRPM7 dans le développement tumoral de l'adénocarcinome canalaire pancréatique

par Pierre Rybarczyk

Thèse de doctorat en Sciences et santé. Physiopathologie humaine

Sous la direction de Halima Ouadid-Ahidouch et de Mathieu Gautier.

Soutenue en 2013

à Amiens .

mots clés

• Tumeurs du pancréas -- Dissertations universitaires
• Canaux ioniques -- Dissertations universitaires
• Adénocarcinome -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus meurtriers dans le monde. C’est de plus un cancer extrêmement agressif avec un faible pronostic vital. Nous avons démontré une augmentation de l’expression du canal TRPM7 dans les tissus tumoraux d’ACP par rapport aux tissus pancréatiques sains. De plus, le marquage est plus fort dans les cancers indifférenciés et la surexpression de TRPM7 dans les tumeurs est associée à une diminution de la survie des patients. Les résultats sur les lignées montrent par la technique de patch-clamp la présence d’un courant cationique non-sélectif activé en l’absence de Mg2+ intracellulaire. L’inhibition par ARN interférent du canal TRPM7 entraîne une diminution de la migration dans la lignée moyennement différenciée BxPC-3. Cette diminution est restaurée par une supplémentation en Mg2+. Dans la lignée indifférenciée Panc-1 l’inhibition de l’expression de TRPM7 entraîne une diminution de l’invasion, indépendante du Mg2+. TRPM7 est un chanzyme et possède donc un domaine kinase. L’influence de l’homéostasie ionique dans le cancer est connue mais le rôle de la kinase reste à déterminer. Nos résultats préliminaires pour la surexpression dans les lignées d’ACP du canal TRPM7 sauvage ou de son mutant, sans domaine kinase, montrent un rôle différent en fonction des lignées. Ce canal peut donc être un marqueur biologique potentiellement intéressant dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Mais son rôle dans le développement de l’adénocarcinome pancréatique est encore loin d’être élucidé.

Titre traduit

TRPM7 involvement in pancreatic ductal adenocarcinoma development

Résumé

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive cancers leading to metastasis and low survival rates. We showed that the Transient Receptor Potential Melastatin-related 7 (TRPM7) channel expression is higher in human PDAC tissues compared to exocrine pancreatic tissues form healthy donors. TRPM7 expression is upregulated in undifferentiated, tumours and the patient’s overall survival was inversely correlated to the TRPM7 expression. Role of TRPM7 was also assessed in the moderately differentiated BxPC-3 and in the more undifferentiated Panc-1 human PDAC cell lines. In both cell lines, a Magnesium-Inhibited Cation (MIC) current was recorded by patch-clamp. While TRPM7 silencing decreased BxPC-3 cell migration, which is restored by the Mg2+ supplementation, it reduced Panc-1 cell invasiveness in a Mg2+ independent manner. TRPM7 belongs to the chanzyme family of ion channels and is fused with a kinase domain. Although the role of ion homeostasis is now well known in cancer, the function of the kinase domain of TRPM7 is not well understood. Our preliminary data shows that overexpression of wt-TRPM7 or TRPM7 mutant lacking the kinase domain induces different roles regarding the cell line used. This data suggests that TRPM7 regulates pancreatic cancer cell migration and invasion by regulating magnesium homeostasis and/or kinase function. Thus, TRPM7 could represent a promising biomarker of PDAC but its role in pancreatic carcinogenesis needs further investigation.