Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de maléimides, inhibiteurs potentiels de l'intégrase du VIH-1

par Agathe Souffrin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé, spécialité Chimie organique

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard.

Soutenue le 13-12-2012

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec SST/12/IMT Innovation Moléculaire et Thérapeutique (équipe de recherche) .

Le président du jury était Vincent Levacher.

Le jury était composé de Sandrine Piguel, Christophe Marot, Emilie Brule.

Les rapporteurs étaient Philippe Cotelle, Sandrine Piguel.

mots clés

• SIDA
• VIH
• Intégrase
• Enzyme à DDE
• Transposase
• Inhibiteur
• Maléimide
• Pharmacomodulation
• Synthèse multi-étape
• Chimie hétérocyclique
• Réaction de couplage pallado-catalysée
• Modélisation moléculaire
• Complexation
• Évaluation pharmacologique
• Photoactivation
• Sida
• VIH (virus)
• Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
• Intégrase du VIH
• Chimie des composés hétérocycliques
• Catalyseurs au palladium
• Complexation

Résumé

Notre équipe de recherche a récemment développé les premiers inhibiteurs d’une enzyme à DDE, la transposase MOS1, une enzyme analogue à l’intégrase du VIH-1. Ces molécules, de type bisfurylmaléimides, ont également montré une efficacité contre les activités enzymatiques de l’intégrase du VIH. En se basant sur ces résultats, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux bisfurylmaléimides dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’intégrase et de proposer de nouvelles molécules dans la lutte contre le virus responsable du SIDA. L’originalité de notre démarche est l’utilisation de la transposase MOS1 comme modèle pour concevoir nos molécules. Les méthodologies utilisées pour accéder à ces molécules font essentiellement appel à la chimie catalysée par des métaux de transition mais aussi à des réactions de chimie hétérocyclique telles que des réactions de Mitsunobu, de Knoevenagel ou encore de Horner-Wadsworth-Emmons. L’ensemble des molécules synthétisées a fait l’objet d’une évaluation de leurs activités inhibitrices sur la transposase MOS1 et l’intégrase du VIH-1. Leurs propriétés antivirales contre le VIH ont également été évaluées. Parallèlement à ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité du noyau maléimide dans des réactions de couplage pallado-catalysées et plus particulièrement dans des couplages de Sonogashira.

mots clés

• AIDS
• HIV
• Integrase
• DDE enzyme
• Transposase
• Inhibitor
• Maleimide
• Pharmacomodulation
• Multi-step synthesis
• Heterocyclic chemistry
• Palladium-catalyzed cross-coupling reaction
• Molecular modeling
• Complexation
• Pharmacological evaluation
• Photoaffinity labeling

Titre traduit

Design, synthesis and pharmacological evaluation of maleimides, potential inhibitors of HIV-1 integrase

Résumé

Our research team has recently developed the first inhibitors of a DDE enzyme, MOS1 transposase, an enzyme similar to the HIV-1 integrase. These molecules, having a bisfurylmaleimide structure, also showed efficacy against enzymatic activities of HIV integrase. Based on these results, we undertook the synthesis of new bisfurylmaleimides in order to identify new integrase inhibitors and propose new molecules in the fight against the virus that causes AIDS. The originality of our approach is the use of MOS1 transposase as a model for designing our molecules. Methodologies used to access these molecules are essentially involving chemistry catalyzed by transition metals but also reactions of heterocyclic chemistry such as Mitsunobu, Knoevenagel or Horner-Wadsworth-Emmons reactions. All synthesized molecules has been evaluated for their inhibitory activities on the MOS1 transposase and HIV-1 integrase. Their antiviral properties against HIV were also evaluated. Parallel to this work, we investigated the reactivity of the maleimide core in palladium-catalyzed cross-coupling reactions especially in Sonogashira couplings.