La relation hôte-microbiote dans le développement du diabète de type 2 : du mutualisme au parasitisme métabolique

Host-microbiota interactions in the development of type 2 diabetes : from mutualism to metabolic parasitism

• Auteur / Autrice : Chantal Vergely Chabo
• Direction : Rémy Burcelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologies, pharmacologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Parasitisme

Flore intestinale

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète de type 2

Microbiote intestinal

Translocation bactérienne

Mucus

Probiotiques

Mutualisme

Parasitisme

Résumé

Le diabète de type 2 est associé à une inflammation chronique de bas niveau et nous avons pensé que la présence de bactéries pouvait alimenter cette inflammation. Après la découverte d'une infection physiologique, nous avons révélé une augmentation de la translocation de bactéries commensales dans le tissu adipeux et le sang, avant l'apparition d'un diabète induit par un régime gras chez la souris. Cette translocation bactérienne était prévenue chez des souris déficientes pour NOD1 ou CD14, mais au contraire augmentée chez les souris ob/ob ou déficientes pour MyD88. De plus, un traitement probiotique avec Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, ou Lactococcus lactis délivrant de la leptine active ont prévenu l'infection métabolique, l'inflammation et le diabète. Nous avons ensuite confirmé chez l'homme l'existence d'une bactériémie physiologique. L'ADN bactérien sanguin a été de plus identifié comme marqueur positif du diabète. L'étude du microbiote sanguin humain a montré une diminution des bactéries à Gram positif et une augmentation de celles à Gram négatif, ainsi qu'une présence accrue d'ADN codant pour des réductases du NO, chez les patients diabétiques. Ces résultats ont été confirmés chez la souris. De plus, le mucus était modifié dans l'iléon avant l'apparition du diabète, avec une baisse de l'expression des défensines, une perte de l'inflammation physiologique des entérocytes et une augmentation de la perméabilité transcellulaire. Un comportement parasite de la part de bactéries normalement commensales a été ainsi mis en lumière avant le développement du diabète chez la souris.

Metabolic diseases such as type 2 diabetes are a major public health issue. A low grade chronic inflammatory reaction is one of the mechanisms appearing early during the development of these diseases. We hypothesized that bacteria could be a direct triggering factor of metabolic inflammation. First, we discovered the existence of a physiological infection. Moreover we found in mice an increased translocation of commensal bacteria towards blood and adipose tissue, before the onset of high-fat diet-induced diabetes, providing a putative direct cellular link between intestinal microbiota and metabolic inflammation. This bacterial translocation was prevented in mice lacking receptors for bacterial patterns Nod1 or CD14, but conversely increased in ob/ob or MyD88-deficient mice. Moreover, a probiotic treatment with Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, or with Lactococcus lactis delivering active leptine, was able to prevent metabolic infection and inflammation as well as diabetes. We then confirmed in man the existence of a physiological bacteremia. Bacterial DNA was moreover identified as a positive marker of metabolic diseases. Analysis of this microbiota shown a decrease in Gram positive bacteria and an increase in Gram negative ones, as well as an increase in NO reductase-expressing bacteria, in diabetics. These results were confirmed in mice. Moreover, mucus quantity and quality of its glycosylations were modified before diabetes, along with a decrease in defensins' expression, a loss of physiological inflammation and increased transcellular permeability.