Profils d'expression et corrélations clinico-biologiques des petits ARN nucléolaires dans les cancers hématopoïétiques

par Wilfried Valleron

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Pierre Brousset.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .

mots clés

• Arn
• Leucémie aiguë promyélocytaire
• Lymphome T périphérique
• ARN non codants
• Cancer -- Manifestations hématologiques
• Lymphome T

Résumé

Les petits ARN nucléolaires (snoARN) forment une famille d'ARN non codants majoritairement impliqués dans la maturation des ARN ribosomaux. De nouvelles fonctions ont été décrites rendant leur étude pertinente dans le cancer. Deux pistes ont été investiguées dans le modèle des cancers hématopoïétiques : i) les protéines de fusion oncogéniques récurrentes ont-elles un impact sur le profil d'expression des snoARN ? ii) l'expression des snoARN peut-elle être corrélée aux caractéristiques clinico-biologiques ? Pour suivre la première piste, nous avons analysé les profils d'expression de snoARN dans le modèle des leucémies aiguë myéloblastiques. Nous avons démontré que les snoARN sont dérégulés dans les cellules néoplasiques. Une signature spécifique des snoARN SNORD112-114 a été mise en évidence chez les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire. L'expression ectopique de ces snoARN apparait liée à la protéine oncogénique PML-RARalpha. De plus, le snoARN prototype SNORD114-1 influence positivement la croissance cellulaire. Nos données suggèrent donc l'implication de snoARN dans la tumorigenèse. La seconde piste a été menée sur un ensemble hétérogène de lymphomes à pronostic péjoratif, les lymphomes T périphériques. Nous avons recherché un lien entre le profil d'expression des snoARN et les caractéristiques cliniques d'une cohorte de patients atteints des trois sous-types majeurs de lymphome T périphérique. Nous avons constaté que les snoARN sont significativement sous exprimés dans les cellules néoplasiques versus cellules saines. Nous avons également déterminé que les snoARN pouvaient servir d'outil diagnostique et d'outil pronostique pour certain sous-types.

Titre traduit

Expression profiles and clinico-biological correlations of small nucleolar RNAs in haematopoietic tumors

Résumé

Small nucleolar RNAs (snoRNAs) are ncRNAs which function mainly as guide RNAs in the site-specific maturation of rRNAs. New regulatory functions have been recently described for human snoRNAs suggesting that snoRNAs could be relevant to oncogenesis. Thus we hypothesized that, in haematopoietic cancers i) expression of human snoRNAs is regulated by oncogenic fusion protein and ii) snoRNA expressions may be correlated to clinical and biological features? To address this first issue, we investigated whether snoRNA accumulation displayed specific signatures in acute myeloblastic leukemia. We demonstrated that snoRNA expression patterns are negatively altered in leukemic cells. Interestingly, a specific signature was found in acute promyelocytic leukemia with ectopic expression of SNORD112-114 snoRNAs. Indeed, a relationship was highlighted between PML-RARalpha fusion protein and expression of the latter snoRNAs. In vitro experiments revealed that the SNORD114-1 variant promoted cell growth through cell cycle modulation. Altogether, these results strongly suggest that snoRNAs play a role in cancer development. To address the second issue, we investigate clinicobiological correlations of snoRNA expressions in Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) cases (heterogeneous lymphoma associated with grim outcome), focusing our attention on PTCL-not otherwise specified, angioimmunoblastic T-cell lymphoma and Anaplasic large cell lymphoma sub-types. As with microRNAs, we noticed a global down-regulation of snoRNAs in tumor cells compared. We demonstrate additionally that snoRNA expression analysis may be useful in the diagnosis and prognostication of some PTCL.