Biomarqueurs prédictifs de la maladie d'Alzheimer dans un modèle de souris : approche métabolomique par spectroscopies RMN et études comportementales

Predictive biomarkers of Alzheimer's disease in a mouse model : NMR and MRS metabolomic approaches and behavior studies

• Auteur / Autrice : Julie Lalande
• Direction : Myriam Martino
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie, biologie, santé
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Alzheimer, Maladie d'

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Métabolomique

Rmn 1h

Srm 1h

Comportement

Maladie d'Alzheimer

Biomarqueurs

Souris APPSwe Tg2576

Taurine

Créatine

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif lié à l'âge entraînant une diminution des fonctions cognitives. Les traitements actuels ne sont que symptomatiques. Il en résulte un besoin urgent d'outils diagnostiques permettant de déceler la MA avant les premiers signes de déclin cognitif. Une étude métabolomique par RMN 1H a tout d'abord été réalisée sur cinq parties de cerveau de souris contrôles (Tg-) ou développant une démence amyloïde (Tg+) âgées de 1 à 11 mois afin de caractériser les perturbations métaboliques associées au développement de la MA. L'hippocampe (Hipp) est métaboliquement affecté précocement au cours de l'évolution de la MA. La taurine (Tau) et la créatine (Cr), métabolites neuroprotecteurs et osmorégulateurs, augmentent dans l'Hipp des Tg+ dès l'âge de 6 mois. La SRM et la RMN 1H ont ensuite été couplées pour analyser l'Hipp de jeunes souris traitées au clioquinol (CQ). Le CQ accroît la formation de Tau et Cr avant les premiers signes de déclin cognitif. Enfin, des tests comportementaux ont été réalisés sur des souris de 13 mois dans un environnement enrichi (EE) ou traitées par du CQ. Les profils métaboliques ont été analysés par RMN 1H. L'EE et le CQ ont amélioré la mémoire épisodique des Tg+ lorsqu'elles étaient dans un environnement familier. Aucune différence métabolique n'a pu être mise en évidence dans l'Hipp en fonction du génotype. Le couplage statistique des données comportementales et métabolomiques a montré que les Tg+ non traitées au CQ ou non EE développaient des troubles de la mémoire épisodique associés à une concentration de Tau et Cr plus élevée. Ainsi, un EE précoce ou un traitement tardif au CQ améliorerait les fonctions cognitives même à un âge où les plaques amyloïdes sont apparues.

Alzheimer's disease (AD) is an age-dependent neurodegenerative disorder that causes a progressive decline in cognitive functions. Current treatments are only symptomatic. So, there is an urgent need for diagnostic tools able to detect AD prior to the onset of signs of cognitive impairment. A metabolomic study by 1H NMR was first carried out on five brain regions of control (Tg-) or amyloidopathy-developing mice (Tg+) aged 1 to 11 months to characterize the metabolic alterations linked to the development of AD. The hippocampus (Hipp) is metabolically affected early during the progression of AD. Taurine (Tau) and creatine (Cr), two neuroprotective and osmoregulatory metabolites, increase in the Hipp of Tg+ from the age of 6 months. 1H SRM and NMR were then coupled to analyze the Hipp of young mice treated with clioquinol (CQ). CQ increases the formation of Tau and Cr before the first signs of cognitive decline. Finally, behavioral tests were performed on 13 month-old mice in an enriched environment (EE) or treated by CQ. The metabolic profiles were analyzed by 1H NMR. The EE and CQ improved episodic memory of Tg+ when they were in a familiar environment. No metabolic difference between control and transgenic mice could be demonstrated in the Hipp. The statistical coupling of metabolomic and behavioral data showed that untreated-CQ and non-EE Tg+ mice developed disorders of episodic memory associated with higher Cr and Tau concentrations. Thus, an early EE or a late CQ treatment would improve cognitive functions even at an age when amyloid plaques have started to form.