Les Benzo[c]phénanthridines antipaludiques d'origine naturelle : synthèse d'analogues et étude de leur mode d'action

par Marion Rivaud

Thèse de doctorat en Chimie, biologie, santé

Sous la direction de Valérie Jullian.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .

mots clés

• Paludisme
• Leishmaniose
• Benzo[c]phénanthridines
• Fagaronine
• Synthèse
• Antipaludiques
• Zanthoxylum
• Nitidine

Résumé

Lors de précédents travaux au laboratoire PharmaDev, des benzo[c]phénanthridines telles que la nitidine ont été extraites de Zanthoxylum rhoifolium, plante utilisée traditionnellement contre le paludisme en guyane. Ce type de molécules possède des activités intéressantes contre le paludisme et des études au laboratoire ont montré que la nitidine pouvait avoir un mode d'action similaire à celui de la chloroquine. Le but de ce travail est de synthétiser des dérivés de benzo[c]phénanthridines comportant une chaîne aminoalkyle. Cet ajout a pour but de favoriser l'inhibition de la formation d'hémozoïne au sein du parasite grâce à l'accumulation des composés aminoalkylés dans la vacuole digestive. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé la norfagaronine en utilisant une synthèse publiée pour la nornitidine puis nous avons adapté cette synthèse pour obtenir la fagaronine. Nous avons, également pu obtenir des dérivés de la nitidine N-substitués. Les dérivés aminoalkylés envisagés devraient être obtenus rapidement à partir de la fagaronine et des dérivés synthétisés. La fagaronine très active in vitro sur P. Falciparum a également été testée in vivo. Ce produit a une excellente activité sur souris impaludées, équivalente à celle de la chloroquine. Le potentiel leishmanicide de la fagaronine et plusieurs autres benzo[c]phénanthridines a également été évalué. La chélérythrine possède une excellente activité in vitro, mais n'est pas active in vivo. La fagaridine par contre, malgré une activité plus modeste in vitro est active in vivo. Ce travail montre donc l'intérêt des benzo[c]phénanthridines comme antiparasitaires et ouvre la voie pour synthétiser des dérivés aminoalkylés susceptibles d'améliorer leur activité antipaludique.

Titre traduit

Antiplasmodial benzo[c]phenanthridines of natural origin : synthesis of analogs and study of their mechanism of action

Résumé

During previous work in Phamadev laboratory, nitidine and others benzo[c]phénanthridines have been isolated from Zanthoxylum rhoifolium, a plant traditionally used in French Guyana to treat malaria. Benzo[c]phenanthridines are known for their interesting antiplasmodial activities, and we showed that nitidine could have the same mechanism of action as chloroquine. The aim of this work is to synthetize benzo[c]phenanthridines bearing an aminoalkyl sidechain, in order to promote their accumulation in the plasmodial food vacuole, and optimize their antiplasmodial activity. During this work, norfagaronine was synthetized using a synthesis previously published for nornitidine. This synthesis was then adapted to obtain fagaronine. N-sustituted derivatives of nitidine have also been obtained. The targeted aminoalkyl derivatives should be obtained rapidly. Fagaronine was shown to be very active against P. Falciparum in vitro and was therefore tested in vivo. Fagaronine showed a very good in vivo activity, similar to chloroquine, on mice infected with P. Vinckei petteri. Antileishmanial activity of fagaronine and other benzo[c]phenanthridines has also been evaluated. Chelerythrine showed the best activity in vitro, but a lower activity in vivo. Fagaridine was the most active benzo[c]phenanthridine tested in vivo. This work shows that benzo[c]phenanthridines are interesting antimalarial and antileishmanial molecules and paves the way for structural optimisation.