Identification des déficits moléculaires, cellulaires et cognitifs chez le modèle souris du retard mental causé par la mutation du gène Rsk2

Unraveling molecular, cellular and cognitive defects in the mouse model for mental retardation caused by Rsk2 gene mutation

• Auteur / Autrice : Tahir Mehmood
• Direction : André Hanauer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 24/02/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Claire Gaveriaux-Ruff
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Andres, Thierry Leveillard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Retard mental lié à l'X

Dissertations universitaires

Syndrome de Coffin-Lowry

Souris de laboratoire

Récepteurs du glutamate

Expression génique

Génétique

Déficience intellectuelle

Hippocampe (anatomie)

Protéines kinases

Mots clés libres

Syndrome de Coffin-Lowry

RSK2

Gria2

Récepteur glutamate AMPA

ERK

CREB

PC12

Sp1

Coffin-Lowry Syndrome

RSK2

Gria2

Glutamate receptor

ERK

CREB

PC12

Sp1

Résumé

Le syndrome de Coffin-Lowry (CLS), une déficience intellectuelle liée à l'X, est causée par des mutations du gène RPS6KA3 codant pour la kinase RSK2 régulée par les facteurs de croissance.Pour comprendre les conséquences du déficit en RSK2 dans l'hippocampe nous avons effectué une comparaison des profils d'expression génique d'hippocampes de souris Rsk2-KO et WT. Elle a révélé l'expression différentielle de 100 gènes, codant pour des protéines agissant dans divers processus biologiques. Nous avons analysé les conséquences de la dérégulation de l'un de ces gènes Gria2 codant pour GluR2, une sous-unité du récepteur glutamate AMPA. Un niveau d'expression doublé de GluR2 a été relevé dans l'hippocampe des souris Rsk2-KO et les études électrophysiologiques y ont révélé une réduction des transmissions AMPAR et NMDAR. L’activité de ERK1/2 était aussi anormalement augmentée dans l'hippocampe des souris Rsk2-KO, ainsi que le niveau de P-Sp1. Ensemble, mes résultats ont suggéré que la surexpression de GluR2 dans les neurones déficients en RSK2, était causée par une augmentation de l'activité transcriptionnelle de Sp1 sur le gène Gria2, qui, elle-même, est le résultat de l’augmentation anormale de l’activité de ERK1 / 2.

Coffin–Lowry Syndrome (CLS), an X-linked form of intellectual disability, is caused by mutations of the RPS6KA3 gene encoding the growth factor regulated kinase RSK2. To understand the consequences of RSK2 deficiency in the hippocampus we performed a comparison of the hippocampal gene expression profiles from Rsk2-KO and WT mice. It revealed differential expression of 100 genes, encoding proteins acting in various biological pathways. We further analyzed the consequences of deregulation of one of these genes, Gria2 encoding GluR2, a subunit of the glutamate AMPAR. An abnormal two-fold increased expression of GluR2 was found in the hippocampus of Rsk2-KO mice. Electrophysiology studies showed a reduction of basal AMPAR and NMDAR mediated transmission, in the hippocampus of Rsk2-KO mice. Activity of ERK1/2 was also abnormally increased in the adult hippocampus of Rsk2-KO mice. P-Sp1 level was also significantly higher in RSK2 deficient cells. Together, my results suggested that over expression of GluR2 in RSK2 deficient cells, is caused by increased Sp1 transcriptional activity on the Gria2 gene, which, itself, is the result of ERK1/2 increased signaling.