Caractérisation des propriétés anticancéreuses des composés dérivés du ruthénium : mode d'action, optimisation et développement d’outils expérimentaux.

Characterization of the anticancer properties of Ruthenium-derived compounds : mode of action, optimization and development of experimental tools

• Auteur / Autrice : Vania Vidimar
• Direction : Christian Gaiddon, Gianni Sava
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 23/04/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Università degli studi (Padoue, Italie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : De l’homéostasie tissulaire au cancer et à l’inflammation (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Anne Vessières
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Emmanuel Kurtz, Andrea Cignarella, Giovambattista De Sarro
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Johannes A. Eble, Gérard Jaouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie moléculaire

Apoptose

Métastases

Ruthénium -- Composés

Anticancéreux

Mots clés libres

RDCs (Ruthenium-Derived Compounds)

Cancer

HIF-1

MTOR

Résistance

Analyse structure/activité

Métastases

Bioréacteur

Structure/activity analysis

Cancer

HIF-1

MTOR

Resistance

Structure/activity analysis

Metastases

Résumé

Au cours des dernières années, une nouvelle classe de composés anticancéreux à base de ruthénium, appelés RDCs (Ruthenium-Derived Compounds), a été développé pour dépasser les limitations des agents chimiothérapiques contenants du platine. Contrairement à ces derniers, l’activité anticancéreuse des RDCs est en partie indépendante de l'interaction avec l'ADN. L’objectif principal de ma thèse a été ainsi de comprendre les mécanismes moléculaires quiinter viennent dans l’action anticancéreuse et antimétastatique des RDCs au-delà du dommage à l’ADN.J’ai démontré que le RDC11, contrairement au cisplatine, affecte les voies de signalisation de HIF-1 et mTOR, deux voies qui jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire et qui sont souvent altérées dans les cellules cancéreuses.En parallèle, j’ai effectué un analyse structure/activité pour sélectionner des nouveaux RDCs ayant meilleures propriétés chimiques et pharmacologiques que le RDC11. Cette étude a permis d’identifier deux nouveaux RDCs qui réduisent la croissance tumorale in vivo avec un dosage beaucoup plus faible que le RDC11 et qui induisent la mort des cellules cancéreuses par une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène et par l'activation de la caspase8. En conclusion, mes travaux ont conduit à l’identification de nouveaux mécanismes à la base de l’activité anticancéreuse du RDC11 qui pourraient expliquer certaines différences entre le mode d’action du RDC11 et du cisplatine. De plus, ils ont permis de sélectionner deux nouveaux RDCs plus efficaces que le RDC11. Ces résultat sont un impact important pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses ou antimétastatiques.

In recent years, a new class of anticancer ruthenium-based drugs, called RDCs (Ruthenium-Derived Compounds), has been developed to overcome the limitations of classic platinum chemotherapeutics. Unlike the latter, the anticancer activity of RDCs is in part independent of DNA interaction. Therefore, the main objective of my thesis work was to elucidate the molecular mechanisms involved in RDCs anticancer and antimetastatic activity beyond DNA damage. I demonstrated that RDC11, unlike cisplatin, affects the HIF-1 and mTOR signaling pathways, two pathways that play a key role in cellular metabolism and that are frequently altered in cancer cells. In parallel, I performed a structure/activity analysis to select new RDCs endowed with better chemical and pharmacological properties than RDC11. This study allowed to identify two novel RDCs that reduce tumor growth in vivo at much lower doses than RDC11 and that induce cancer cell death by an overproduction of reactive oxygen species and activation of caspase 8. In conclusion, my work led to the identification of new mechanisms underlying the anticancer activity of RDC11 that could explain some of the differences between the mode of action of RDC11 and cisplatin. In addition, it allowed to select two novel RDCs which are more effective than RDC11. These results have a significant impact on the development of new anticancer or antimetastatic therapies.