Conception, synthèse et activité anti-hyperalgésique de dérivés de guanidine comme antagonistes des récepteurs du neuropeptide FF (NPFF)

Design, synthesis and anti-hyperalgesic activity of guanidine derivatives as antagonists of neuropeptide FF (NPFF)

• Auteur / Autrice : Hassan Hammoud
• Direction : Jean-Jacques Bourguignon, Martine Schmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 30/03/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Line Bourel-Bonnet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Robert Hugh Dodd
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Alain Fehrentz, Sylvain Routier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie pharmaceutique

Analgésiques

Guanidine

Neuropeptides

Mots clés libres

Neuropeptide FF

Douleur

Aminoacides

Guanidine

Réactions catalysées au cuivre

Réactions catalysées au palladium

Neuropeptide FF

Guanidine

Α-amino acids

Catalysts copper and palladium reactions

Résumé

Le traitement des douleurs sévères repose dans la plupart des cas sur l’utilisation d’analgésiques opiacés. Cependant après administration répétée d’analgésique morphinique, on observe une tolérance aux agents morphiniques. Au niveau moléculaire, l’hypothèse physiopathologique met en avant la participation de systèmes ‘’dits anti-opiacés’’, comme le système du neuropeptide FF (NPFF). Dans un premier temps, une méthode de synthèse a été développée pour introduire divers α-aminoacides sur les chlorures d’α-hétéroaryle correspondants. Cette méthode originale, faisant appel aux conditions et catalyseurs décrits par Buchwald, a conduit à la découverte de ligands puissants de ces récepteurs. D’autre part, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité d’autres familles de ligands pour les récepteurs du NPFF. Plusieurs séries de molécules ont été étudiées, parmi elles deux grandes familles : les aminoguanidines hydrazones et les quinolin-2-yl guanidines. Cette étude nous a permis d’identifier plusieurs ligands actifs in vitro (nanomolaire) et in vivo sur les récepteurs du NPFF. Ainsi nous disposons actuellement de ligands sélectifs vis-à-vis des deux récepteurs du NPFF. Une difficulté de synthèse des aryl/hétéroaryl guanidines a été rencontrée, en particulier avec les anilines appauvries en électrons. Pour cela nous avons développé une méthode de guanidinylation directe des halogénures d’aryle/hétéroaryle catalysée par le cuivre. Cette méthode de synthèse de dérivés de guanidines N-monosubstituées s’est montré très efficace, généralisable à quasiment tous les systèmes aromatiques et hétéroaromatiques. Enfin, quelques observations inattendues au cours de la réalisation de la réaction de Buchwald ont été décrites.

The treatment of severe pain involves in most cases the use of opioid analgesics such as morphine or fentanyl. However, after repeated administration of narcotic analgesics, a tolerance to opioid agents is observed. This result needs to gradually increase the dose of drug to obtain the desired analgesic effect. At the molecular level, the pathophysiological hypothesis emphasizes the participation of so-called ''anti-opioid'' systems, like the neuropeptide FF (NPFF) system. Initially, a synthetic method was developed to introduce various α-amino acids on various α-heteroaryl chlorides. This original method, using the conditions and catalysts described by Buchwald, led to potent NPFF receptor ligands. Then, our work was based on the design, synthesis and study of structure-activity relationships of other ligands for NPFF receptors. Several series of molecules have been studied. Among them two large families were selected: aminoguanidine hydrazones and quinolin-2-yl guanidines. This study allowed us to identify several potent ligands in vitro (nanomolar Ki) and active in vivo. So we have now selective ligands towards the two NPFF receptors. A loss of reactivity during the synthesis of aryl / heteroaryl guanidines was observed, in particular with electron deficient anilines. For these compounds we developed a new method of direct guanidinylation of aryl and heteroaryl halides catalyzed by copper. This method of synthesis of N-monosubstituted guanidines is very effective, generalizable to almost all aromatic and heteroaromatic systems. Finally, some unexpected observations during the completion of Buchwald reaction were described.