Synthèse de nouveaux fluorophores activables et hydrosolubles pour des applications en imagerie in-vivo

• Auteur / Autrice : Cédrik Massif
• Direction : Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Colorants -- Chimie

Coumarines

Imagerie en chimie

Sondes fluorescentes

Résumé

L'imagerie moléculaire optique joue maintenant un rôle essentiel dans le diagnostic pré-clinique et le développement de nouveaux médicaments. En effet, c'est un outil précieux dans la détection et le suivi de cellules vivantes que ce soit en utilisant de simples agents de marquage ou des sondes plus sophistiquées, dites "intelligentes" et activées uniquement par une interaction spécifique avec le bio-analyte ciblé. La majeure partie des sondes développées à l'heure actuelle ne possèdent pas toutes les propriétés physico-chimiques optimales pour être utilisées dans le contexte biologique complexe qu'est l'in-vivo. Ce travail de thèse a consisté à développer de nouveaux "linkers" hautement hydrophiles et fonctionnalisés permettant une hydrosolubilisation efficace de différentes familles de fluorophores organiques via des modifications chimiques dites "post-synthétiques". Cette stratégie a notamment été appliquée avec succès à la falmille des BODIPYs, permettant l'accès à une nouvelle classe de marqueurs fluorescents absorbant et émettant dans le rouge, hydrosolubles et facilement bioconjugables. Nos travaux sur les pro-fluorophores à phénol pour la mise au point de sondes "intelligentes" permettant la détection d'activités enzymatiques d'intérêt, nous ont amené à synthétiser dans un premier temps des hybrides 7-hydroxycoumarine-BODIPYs hydrosolubles avec des performances somme toute modestes. Dans un second temps, une nouvelle classe de pro-fluorophores à phénol prometteurs et basée sur un squelette original 3-benzothiazole-2-iminoucoumarine-BF2 a été développé.

Optical molecular imaging is now playing a pivotal role both in pre-clinical diagnosis and drug development. Indeed, this is a valuable tool for the real-time detection and monitoring of living cells either through the use of structurally simple fluorescent biolabels or more recently by means of more sophisticated fluorescent probes, called "smart" probes and only activatable upon specific interaction withe the targeted bio-analyte. Few fluorescent labels currently available, exhibits all the physiochemical properties suitable for challenging in vivo imaging applications. The aim of this PhD work was to synthesize new hydrophilic and functionnalised linkers for thr water-solubilization of various fluorescent organic dyes through a post-synthetic modification approach. This strategy was successfully applied to BODIPY dyes leading to a new class of fluorescent markers with absorption and emission in the red region, water-soluble and bio-conjugatable. Our works on phenol-based pro-fluorophores for designing "smart" probes for enzymatic detection led us to synthetize water-soluble 7-hydroxycoumarine-BODIPY hybrids with modest performances. Second, we have developed new phenol-based profluorophores based on 3-benzothiazol-2iminocoumarine-BF2 scaffold which exhibits promising optical properties for further bio-analytical applications.