Synthèses asymétriques de l'auréothine

par Matthias Henrot

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Maddaluno.

Soutenue en 2012

à Rouen , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....) (laboratoire) .

mots clés

• Pyrones
• Monoxygénases
• Synthèse totale
• Synthèse asymétrique
• Chimie pharmaceutique
• Cytochrome P450

Résumé

L'auréothine est un produit naturel de la famille des polypropionates à motif a-méthoxy-g-pyrone. Elle est issue du métabolisme de la bactérie Streptomyces thioluteus, et possède des activités antifongiques, antibiotiques et antitumorales. Au travers d'une stratégie convergente, deux synthèses asymétriques de cette molécule ont été développées au cours de ces travaux. La première, incluant une dernière étape innovante de résolution cinétique parallèle régiodivergente, promue par une enzyme de type cytochrome P450, a permis d'isoler la (R)-auréothine énantiopure en huit étapes et 8 % de rendement global. La seconde synthèse, non enzymatique, et impliquant la résolution cinétique d'un alcool intermédiaire, a été conclue en onze étapes et 2 % de rendement et a conduit à un excès énantiomérique de la cible de 24 %.

Résumé

Aureothin is an a-methoxy-g-pyrone-containing polypropionate from the soil bacteria Streptomyces thioluteus. This natural compound exhibits antifungal, antibiotic and antitumor activities. A convergent strategy allowed the development of two asymmetric syntheses of this molecule. On one hand, an eight steps sequence, including an enzymatic regiodivergent parallel kinetic resolution, promoted by a cytochrome P450, furnished enantiopure (R)-aureothin in 8 % global yield. On the other hand, a non-enzymatic synthesis was concluded in eleven steps and 2 % yield. Chiral information was introduced by kinetic resolution of an alcohol intermediate and yielded the target with 24 % enantiomeric excess.