Impact de la supplémentation en fer sur la réponse inflammatoire et l'orientation de la réponse immunitaire au niveau intestinal : rôle de l'écosystème intestinal et de la régulation épigénétique

par Chourouk Ettreiki

Thèse de doctorat en Sciences du vivant : nutrition - santé

Sous la direction de Moïse Coëffier.

Soutenue en 2012

à Rouen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) .

Le président du jury était Pierre Déchelotte.

Le jury était composé de Francisca Joly Gomez, Vassilia Theodorou.

mots clés

• Colite
• Allergie alimentaire
• Fer
• Immunité
• Flore intestinale

Résumé

A la naissance, notre système digestif est immature. L'exposition de ce système à l'environnement ambiant et spécialement à l'aliment, contribue à sa maturation et à l'établissement d'un profil immunitaire de tolérance stable. Cette matrice alimentaire joue aussi un rôle très important dans le développement et la diversification du microbiote intestinal qui participe lui aussi à la maturation de la barrière muqueuse intestinale et contribue à l'orientation du système immunitaire. Le maintien de cet équilibre s'accomplit nécessairement au travers ces différents acteurs. Une perturbation de cet équilibre est à l'origine de plusieurs pathologies inflammatoires notamment au niveau intestinal. Aussi, dans ce travail, pour la compréhension de ces mécanismes au cours de cette fenêtre critique de la période périnatale, nous avons choisi d'évaluer l'effet de l'administration répétée d'un additif alimentaire, le fer, clairement impliqué dans ces phénomènes, dans l'évaluation de la perturbation de la balance immunitaire et le maintien du profil du microbiote intestinal au cours de deux pathologies inflammatoires de profil Thl (colite) et de profil Th2 (allergie alimentaire). A l'aide de modèles murins, et en utilisant une formulation de pyrophosphate de fer micro-encapsulé, qui optimise l'assimilation sans occasionner les effets secondaires, nous avons mis en évidence les caractéristiques physiopathologiques potentiellement modifiées par ce composé alimentaire à l'aide de bio-marqueurs pertinents. Ensuite, nous avons comparé dans deux espèces l'évolution du profil du microbiote au cours de ces perturbations. 'Et enfin, nous nous sommes intéressés à la modulation de l'orientation de la réponse immunitaire par l'étude de l'expression des facteurs de transcription impliqués dans cette différentiation et par l'évaluation du contrôle épigénétique dans la régulation de l'expression de ces gènes. Ainsi, après la mise au point d'un nouveau modèle d'allergie alimentaire de profil Th2 et la validation locale du modèle de la colite de profil Thl , l'ingestion continue de pyrophosphate de fer micro-encapsulé (Fe3+) a permis, dans ces deux modèles de rongeurs de : a) limiter de façon dose-dépendante la réponse inflammatoire, b) maintenir l'eubiose et c) prévenir la dérégulation de la balance immunitaire par le maintien des niveaux d'expression des facteurs de transcription en charge de l'orientation immunitaire en maintenant, au moins pour partie, les niveaux de méthylation des régions promotrices des gènes étudiés.

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Résumé

At birth, the gastro-intestinal tract is not completely mature. The immune Th2 profile is largely predominant. During the development, the environment and particularly food helps this system to acquire maturation and an equilibrium with others profile. In parallel, they also are responsible for the development and the diversification of the intestinal microbiota. This microbiota is also involved for maturation of the mucosa barrier. Maintaining this intestinal homeostasis is accomplished necessarily through these actors. A disturbance of this stability may contribute to several inflammatory pathologies among which in the intestine. In this work, to understand how these mechanisms act during this critical stage of the perinatal period, we chose to evaluate the effect of a repeated administration of a food additive, iron, clearly involved in these phenomena, in assessing the disruption of the immune balance and the microbiota profile in two inflammatory Thi profile (colitis) and Th2 profile (food allergy). Using murine models, and using a particular formulation of microencapsulated ferric iron, which optimizes assimi ation without causing side effects, we checked firstly, with relevant biomarkers, the pathophysiological features potentially modified by this alimentary compound. Then, we compared in two rodent species (mice and rats), the specific evolution of the microbiota profile under these disturbances. And finally, we were interested in the modulation of the immune response orientation by studying the expression of transcription factors involved in the lymphocyte differentiation and by assessing the epigenetic control governing the regulation of these genes expression. Following the development of a new model of food allergy characterised by the Th2 profile and following the local validation of the colitis model characterised by the Thl profile, continuous ingestion of microencapsulated pyrophosphate iron (Fe34) has showed contribution, in both the two rodent models on, a) the limitation of the inflammatory response, b) the maintenance of an healthy microbiota profile, and c) the prevention of the immune balance dysregulation by maintaining the normal expression levels of transcription factors responsible for the immune orientation and the preservation of adequate levels of methylation in the promoter regions of the genes studied.