Conception, synthèse de bis-(5-arylidène-imidazolinone) et de bis (5-arylidène thiazolidinone) dérivés du modèle de la pentamidine (pour la malaria) et évaluations biologiques
par Wacothon Karime Coulibaly
Thèse de doctorat en Chimie
Sous la direction de Jean-Pierre Bazureau et de Yves-Alain Békro.
Soutenue en 2012
à Rennes 1 en cotutelle avec Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la matière (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (autre partenaire) .
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Résumé
Ce manuscrit décrit le développement synthétique de systèmes hétérocycliques symétriques mimant la pentamidine. La première partie est un état des lieux de la malaria, en particulier sur les aspects physiopathologiques, les médicaments et les phénomènes de résistance. Ensuite sont décrits les protéines kinases, leurs implications cellulaires et leur intérêt dans la découverte de nouveaux inhibiteurs pour le développement de nouveaux médicaments. Enfin cette première partie se termine par la description et l'utilisation de la technologie micro-onde comme outil d'activation thermique en synthèse organique. La seconde partie concerne la mise au point synthétique de bis-(5-arylidène imidazolinone) pontées et symétriques sous irradiation micro-onde et sans solvant. Les bras espaceurs assurant le pontage entre les deux entités hétérocycliques sont des diamines du type éthylènediamine, pipérazine et 1,4-bis(3-aminopropyl)pipérazine. Cette approche a été ensuite étendue à la synthèse de bis-(5-arylidène thiazolidinone)pontées en utilisant les mêmes bras espaceurs dans cette troisième partie. Ensuite, la mise au point d'une réaction "one-pot" à trois composants sous irradiation micro-onde a permis la construction de nouvelles bis-(5-arylidène rhodanine)pontées et des 5-arylidène thiazolidine-4-ones fonctionnalisées en position N-3 avec une chaîne alkylamino de longueur et de structure variable. Enfin l'ensemble de ces composés ont été l'objet d'évaluation d'activité biologique dans le cadre d'une étude relation structure-activité (RSA): --inhibition de protéines kinases (CDKs, DYRKs, CLKs, GSK-3, PI3k, etc) - cytotoxicité in-vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses, - évaluation anti-plasmodium en milieu abiotique. Plusieurs molécules se sont révélées être actives à l'échelle sub-micromolaire.
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Titre traduit
Design, synthesis of bis-(5-arylidène-imidazolinone) and bis (5-arylidène thiazolidinone) dervatives based on pentamidine model, and their biological evaluation
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Résumé
This manuscript describes the synthetic development of symmetric heterocyclic systems miming the pentamidine. The first part is a current inventory of the malaria, in particular on the physiopathological aspects, the drugs and the resistance. Then are described protein kinases, their role in cells and their interest in the discovery of new inhibitors of protein kinases for the development of new drugs. Finally the end of this part concerns the description and the use of the microwave technology as useful tool for thermal activation in organic synthesis. The second part is the synthetis of bis-(5-arylidène imidazolinone)bridged and symmetric diamines using solventless microwave reaction conditions. The spacer-arm between the two heterocyclic entities are diamines as ethylenediamine, piperazine and 1,4-bis(3-aminopropyl piperazine. This approach was then extended to the synthesis of bis(5-arylidène thiazolidinone)diamines using the same spacer-arms in this third part. Then, the use of a one-pot three component reaction under microwave irradiation allowed to the preparation of new bis-(5-arylidène rhodanine)diamines and 5-arylidène thiazolidine-4-ones functionalized in position N-3 with various alkylamino chains. Finally the biological activity of all of these compounds have been evaluated for a structure/activity relationship (SAR) study: - inhibition of proteins kinases (CDKs, DYRKs, CLKs, GSK-3, PI3k, etc. ) - in vitro antiproliferative activities on cells, - in vitro assessment of antimalarial activity. Several molecules have been identified as active with IC50 < 0. 1 mM for DYRK1A and IC50 ~ 100 mM for in vitro antimalarial activity.
