Thèse soutenue

Développement de prototypes de vaccins basés sur le ciblage d’antigènes vers les cellules dendritiques humaines
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Auteur / Autrice : Anne-Laure Flamar
Direction : Gérard ZurawskiYves Lévy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 12/06/2012
Etablissement(s) : Paris Est
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Jury : Président / Présidente : Sebastian Amigorena
Examinateurs / Examinatrices : Gosse J. Adema, Jacques Banchereau
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Schwartz, Hans Yssel

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle majeur dans l'initiation, la régulation et le maintien des réponses immunes contre les pathogènes. Le ciblage d'antigènes (Ag) liés à des anticorps monoclonaux (AcM) dirigés contre des récepteurs spécifiques de CD est une approche vaccinale prometteuse induisant une réponse immunitaire chez l'animal. Cependant, certaines protéines de fusion AcM-Ag ne peuvent pas être produites. J'ai donc développé des AcM fusionnés à un domaine dockérine et des Ag fusionnés à un domaine cohésine, permettant ainsi l'assemblage non-covalent de complexes AcM-Ag. Ainsi, des complexes non-covalents anti-CD40-Ag ou anti-Langerine-Ag du virus influenza ont induit l'expansion in vitro de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques, et la production d'anticorps chez la souris. De même, le ciblage de ces Ag via DCIR, récepteur exprimé sur différentes populations de CD humaines, ont induit l'expansion de lymphocytes T CD8+ mémoires in vitro. Enfin, j'ai montré que l'addition de peptides glycosylés flexibles facilite la production d'AcM anti-CD40 fusionnés à 5 peptides du VIH. Ces peptides conservés et immunogènes sont dérivés des protéines Gag, Nef et Pol. Ce prototype vaccinal, testé in vitro, sur des cellules de patients séropositifs, induit l'expansion d'un vaste répertoire de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques et multifonctionnels. Ces cellules T CD8+ cytotoxiques sont capables de supprimer la réplication du VIH in vitro. En conclusion, ce travail a permis de développer plusieurs prototypes de vaccins ciblant les CD et a démontré leur potentiel à induire des réponses immunes efficaces, justifiant leur application à visée préventive et thérapeutique.