Thèse soutenue

Rôle protecteur des cellules de Küpffer de phénotype M2 anti-inflammatoire dans la maladie alcoolique du foie
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Auteur / Autrice : Merieme Benkdane
Direction : Catherine Pavoine
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie
Date : Soutenance le 10/12/2012
Etablissement(s) : Paris Est
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Jury : Président / Présidente : Alain Berdeaux
Examinateurs / Examinatrices : Chantal Housset
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Foufelle, Richard Moreau

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'alcool est la première cause de maladie hépatique en France, et la maladie alcoolique du foie est responsable de près de 7000 décès par an. La surcharge graisseuse est la troisième cause de maladie hépatique, et s'inscrit dans le cadre plus large du syndrome métabolique. La physiopathologie de ces deux types de maladies hépatiques est très similaire. La stéatose, définie par l'accumulation excessive de triglycérides dans le foie, est la première lésion retrouvée chez les patients. La stéatose peut évoluer vers la stéato‐hépatite lorsqu'elle est associée à une inflammation, une mort hépatocytaire, et à l'initiation d'une réponse fibrogénique. La stéato‐hépatite évolue parfois vers la cirrhose, stade ultime avant le carcinome hépatocellulaire. Il n'existe à ce jour aucun traitement efficace de ces maladies hormis le sevrage alcoolique dans le cadre de la maladie alcoolique du foie et un régime associé à de l'exercice dans le cadre de la maladie hépatique d'origine non‐alcoolique. Il est donc urgent d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre la progression de ces maladies.L'activation des cellules de Küpffer, les macrophages résidents du foie, joue un rôle déterminant dans le processus inflammatoire qui initie l'atteinte hépatique. Comme tous les macrophages, les cellules de Küpffer peuvent adopter tout un spectre de phénotypes parmi lesquels on distingue deux extrêmes : le phénotype M1 ou pro‐inflammatoire et le phénotype M2 ou anti‐inflammatoire. Les données de la littérature ainsi que celles préalablement obtenues par le laboratoire d'accueil ont établi les effets délétères d'une polarisation pro‐inflammatoire M1 des cellules de Küpffer sur l'évolution de la maladie hépatique d'origine alcoolique ou non alcoolique. Cependant, aucune étude n'avait examiné l'impact d'une polarisation anti‐inflammatoire (M2) des cellules de Küpffer sur ces maladies.L'objectif de ce travail a été d'évaluer si favoriser la polarisation des cellules de Küpffer vers un phénotype M2 anti‐inflammatoire pouvait limiter la progression des maladies hépatiques d'origine alcoolique ou non alcoolique.Afin de mener à bien ce projet, nous avons combiné l'utilisation de modèles murins de maladie hépatique d'origine alcoolique ou non alcoolique, des approches pharmacologiques et des expériences sur cellules isolées. Ces études ont été complétées par des données obtenues sur des biopsies humaines.Ce travail a permis de démontrer que favoriser la polarisation M2 des cellules de Küpffer protège le foie de la stéatose, de la mort hépatocytaire et de l'inflammation. Ces résultats identifient un nouveau mécanisme anti‐inflammatoire déclenché par les cellules de Küpffer polarisées M2 : l'induction sélective de l'apoptose des cellules de Küpffer polarisées M1. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives à l'identification de stratégies pour limiter la progression des maladies hépatiques et pourrait également avoir des retombées plus larges dans le cadre d'autres maladies chroniques inflammatoires ciblant d'autres tissus que le foie.