Implication de l’Insulin-like Growth Factor (IGF-I), secrété par le microenvironnement tumoral, dans la survie et la chimiorésistance des cellules cancéreuses
Auteur / Autrice : | Nadia Benabbou |
Direction : | Massoud Mirshahi |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Cancérologie |
Date : | Soutenance le 21/12/2012 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....) - Centre de Recherche des Cordeliers |
Jury : | Président / Présidente : Christian Auclair |
Examinateurs / Examinatrices : Massoud Mirshahi, Christian Auclair, Laurent Garderet, Rémi Varin, Claudine Versaux-Botteri, He Lu | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Garderet, Rémi Varin |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le microenvironnement, composé de différents éléments cellulaires et de la matrice extracellulaire, joue un rôle primordial dans le développement tumoral et la dissémination métastatique. Ainsi, l’étude de ces interactions cellulaires est importante pour que des thérapies ciblées luttent contre la chimiorésistance des cellules tumorales. Ce travail de thèse a pour but d’étudier le rôle du facteur de croissance IGF-I dans la chimiorésistance des cellules du cancer de l’ovaire et des leucémies myéloïdes présente au sein du microenvironnement.Dans un premier temps, nous avons mis en évidence que la chimiorésistance des cellules du cancer de l’ovaire, acquise grâce aux cellules hôtes (hospicells), est liée à la sécrétion de IGF-I par ces cellules. Nous avons également montré que IGF-I est impliqué dans la régulation de certains gènes ABC (MDR-1, MRP1, MRP2, et BCRP) via les voies de STAT3, Jak2, PI3K et ERK.Dans les leucémies myéloïdes, nous avons montré que IGF-I a un effet sur la prolifération des cellules tumorales. Il induit l’expression de la protéine P-gp ainsi que la chimiorésistance des cellules sensibles à la chimiothérapie. Nous avons également déterminé le rôle de IGF-I dans la résistance des cellules leucémiques en présence des hospicells. Ces dernières ont une activité hyperangiogénique in vivo, lié à l’HIF-1 et au VEGF, et inhibent les réponses immunes des lymphocytes T par production de NO.Nous avons déterminé le rôle crucial de MMP-9 dans la migration des cellules résistantes du cancer du sein exprimant la protéine P-gp et dans la formation d’un réseau tubulaire, suggérant un lien existant entre l’expression de P-gp et de MMP-9.