Rôle des récepteurs humains de l'autophagie, p62 et NDP52, dans l'infection par le virus Chikungunya

Role of human autophagy receptors, p62 and NDP52 in Chikungunya infection

• Auteur / Autrice : Delphine Judith
• Direction : Thérèse Couderc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie et Virologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réplication virale

Autophagie

Interactions hôte-pathogène

Virus du chikungunya

Résumé

Le virus Chikungunya (CHIKV) est un arbovirus qui est aujourd'hui considéré comme un virus présentant un risque d'émergence majeur, du fait de la distribution géographique des moustiques vecteurs de ce virus. La biologie cellulaire de l'infection par le CHIKV étant encore mal connue, nous avons étudié le rôle d'un processus cellulaire fondamental pour la survie cellulaire, l'autophagie, au cours de l'infection par le CHIKV. Nous avons d'abord montré que le CHIKV induit l'autophagie in vitro et in vivo, puis nous avons analysé en détail le rôle de deux récepteurs de l'autophagie, p62 et NDP52, au cours de l'infection dans les cellules humaines. Ces récepteurs limitent la mort cellulaire induite par le virus mais jouent des rôles distincts sur la replication virale. P62 cible la protéine de capside ubiquitinylée et conduit à sa dégradation dans les autophagolysosomes, protégeant les cellules infectées de la mort due à la cytotoxicité de la capside. Contrairement à NDP52 murin, NDP52 humain (hNDP52) lie directement nsP2, une protéine virale non structurale impliquée dans la replication de TARN viral. L'interaction hNDP52-nsP2 est nécessaire à la formation des usines virales et favorise la replication virale. De plus, cette interaction protège les cellules infectées de la mort en permettant le titrage de nsP2 hors du noyau, limitant ainsi la mort due au shutoff induit par nsP2. Notre étude révèle que des récepteurs clés de l'autophagie, p62 et NDP52, jouent des rôles distincts et complémentaires au cours de l'infection par le CHIKV dans des cellules humaines, en modulant la replication virale et en protégeant les cellules de la mort induite par le CHIKV.

Chikungunya (CHIKV) is an arbovirus transmitted to human by mosquitoes. CHIKV is now regarded as the arbovirus most likely to spread globally, given the wide distribution of its mosquito vector. Because cell biology of infection with CHIKV was critically lacking, we have investigated the role of autophagy on CHIKV replication. We have shown that CHIKV infection induces autophagy in vitro and in vivo then we have studied in detail the role of two autophagy receptors, p62 and NDP52, on viral infection in human cells. We have shown that both receptors limit virus-induced cell death although they play distinct roles on viral replication. P62 slightly restricts viral replication and targets ubiquitinated CHIKV cytotoxic capsid to autophagolysosomal degradation, restricting CHIKV-infected cells from death. Human NDP52 (hNDP52), in contrast to murine NDP52, directly binds nsP2, a non-structural viral protein required for viral RNA replication. HNDP52-nsP2 interaction is implicated in the formation of viral factories and promotes viral replication. Furthermore hNDP52 restricts the amount of nsP2 in the nucleus such as host cell shutoff is limited and infected cells protected from virus-induced cell death. Our study show that key autophagy receptors, p62 and NDP52, prevent CHIKV-induced cell death and modulate viral replication, a process that relies on distinct and complementary roles for p62 and hNDP52 in human cells.