Cytokines et régulation de la réponse immune au cours de la sclérodermie systémique

par Julie Baraut

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanée

Sous la direction de Laurence Michel et de Gilles Courtois.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .

mots clés

• Lymphocytes T
• Sclérodermie systémique
• Cytokines
• Fibrose
• Facteur de croissance transformant bêta

Résumé

La Sclérodermie Systémique (SSc) est une pathologie auto-immune rare d'origine multifactorielle caractérisée par une atteinte vasculaire, une production d'auto-anticorps et l'apparition d'une fibrose cutanée et viscérale plus ou moins extensive. La dérégulation de la réponse immune, qui est fortement impliquée dans la pathogénie de la SSc, est associée à des modifications de la balance lymphocytaire T helper (Th) vers un profil Th2 et Thl7, avec production accrue de facteurs pro¬inflammatoires et pro-fibrosants, notamment de TGF-p et d'IL-13. Ces derniers sont impliqués dans le processus de fibrose, la libération d'auto-anticorps et la vasculopathie associés à la SSc. Parallèlement, l'altération de la capacité suppressive des lymphocytes T régulateurs (Treg) participe à Pauto-immunité dans la SSc. Récemment, une nouvelle approche thérapeutique, l'autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques Périphériques (CSHP), a permis d'améliorer significativement les patients atteints de SSc avec régression des atteintes fibrosantes cutanées et pulmonaires. Ces résultats ont été corrélés à des modifications du répertoire lymphocytaire T lors de la reconstitution immunologique post-greffe. Au cours de ce travail de thèse, la réponse cytokinique et la réponse lymphocytaire T ont été caractérisées chez des patients atteints de SSc selon deux axes: Un premier axe visant à analyser les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'IL-13 par le TGF-p au niveau des lymphocytes T de patients atteints de SSc. Un deuxième axe portant sur l'impact de l'autogreffe de CSHP sur la reconstitution immunitaire, en particulier sur la reconstitution du répertoire des lymphocytes T régulateurs et sur l'expression de la cytokine IL-17.

Titre traduit

Cytokine and immunoregulation during systemic sclerosis

Résumé

Systemic Sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune disease with heterogeneous clinical presentation. Although its exact pathogenesis is still unknown, it is characterized by alterations of the microvasculature, disturbances of the immune System with high production of auto antibodies and progressive fibrosis of the skin and internal organs. Many evidences support the importance of immune dysregulation in the pathogenesis of SSc and especially the significant role of T cells. In particular, SSc pathogenesis is characterized by a balance between Thl/Th2 and Thl7/Treg cytokines in favor to Th2 and Thl7 ones, which are pro-fibrotic and pro-inflammatory. TGF-P and IL-13, both produced by Th2 lymphocytes, have been shown to induce fibrosis, auto antibodies production and vascular alterations. Moreover, the alteration of Treg suppressive function plays a key role the auto-immunity process. Use of autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) has recently been shown to induce long-term remission in severe or rapidly progressive diffuse cutaneous SSc, with rapid and sustained regression of skin and lung fibrosis and improved functional status. After aHSCT, the clinical regression of skin fibrosis has been correlated with reappearance of functional B cells, thymic and extrathymic T-cell development, reconstitution of effector cells, and efficient antigen presentation to reconstitute the pre-transplantation immune repertoire. The present thesis was aimed to analyze the immune response, in particular the role of T lymphocytes and cytokines, in SSc patients: First, we analyzed the molecular mechanisms involved in IL-13 regulation by TGF-p in T lymphocytes from SSc patients. Secondly, we analyzed the respective levels of Treg subsets and their suppressive functions, as well as the levels of IL-17 cytokine in SSc patients before and after aHSCT as compared to healthy donors.