Etude de l'autophagie dans la maladie de Crohn
Auteur / Autrice : | Elodie Thachil |
Direction : | Jean-Pierre Hugot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie et physiopathologie |
Date : | Soutenance en 2012 |
Etablissement(s) : | Paris 7 |
Mots clés
Résumé
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire intestinale pouvant toucher l'ensemble du tube digestif. Il s'agit d'une maladie complexe faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les gènes de susceptibilité à la MC, ATG16L1, IRGM et NOD2 participent au processus autophagique. L'autophagie est un processus de dégradation des organelles, et des macromolécules endommagées. Des études fonctionnelles ont montré que les polymorphismes de NOD2 et d'ATG16L1 associés à la MC étaient corrélés à une diminution de l'autophagie chez des modèles cellulaires épithéliales et immunes. Nous avons étudié l'autophagie sur des biopsies intestinales de patients malades et contrôles. Cette étude montre une augmentation de la crinophagie, dégradant spécifiquement les granules de sécrétion des cellules de Paneth des malades. Par des approches fonctionnelles sur des modèles cellulaires et animaux, nous avons démontré que l'induction prolongée de l'autophagie conduit également à une augmentation de la perméabilité paracellulaire en induisant la macropinocytose des protéines des jonctions serrées, dépendante de Rac-1. Or, la surexpression de NOD2 dans les cellules Cqico2/TC7 inhibe l'augmentation de la perméabilité paracellulaire induite par l'autophagie. NOD2 empêche la macropinocytose des jonctions serrées en interagissant avec la forme inactive de Rac-1 après induction de l'autophagie. L'induction de l'autophagie aboutit ainsi à des anomalies des cellules de Paneth et à l'altération des jonctions serrées, nuisible à l'intégrité de la barrière intestinale. Ces travaux renforcent également le rôle de NOD2 dans le maintien de la barrière intestinale.