Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Nina Franziska Gnädig
Direction : Marco Vignuzzi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Virologie
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le taux de fréquence de mutation des virus à ARN est très élevé, en raison des erreurs commises par TARN polymerase dépendante de TARN. Par conséquent, une population virale génétiquement diverse est générée, sur la base d'une séquence consensus. Cette population, ou quasi-espèce, se comportent comme une entité unique en terme d'évolution et de sélection. Cet aspect permet aux virus de s'adapter rapidement à de nouveaux environnements. Pendant le première partie de mon travail, je me suis concentrée sur l'étude d'un variant haute fidélité (A372V) et d'un variant basse fidélité (S299T) de la polymerase du CVB3. Il a été montré que ces mutants sont résistants aux composés amilorides, utilisés dans le traitement de l'hypertension. Notre étude apporte les premières preuves de l'effet mutagène de l'amiloride et montre que les deux variants résistent via deux mécanismes différents. La deuxième partie de mon travail a consisté à caractériser de nouveaux variants de basse fidélité de la RdRp du CVB3 in vivo. Le panel de virus à basse fidélité présente des fréquences de mutation qui s'étendent de 5,6 mutations par 10⁴ nucléotides à 11,2, comparées aux 4,3 mutations pour le virus sauvage. Ils présentent une atténuation in vivo qui correspond à leur fréquence de mutation. Les variants les plus atténués étaient incapables d'établir une infection dans le cœur et à long terme dans la rate. Nos données montrent que les variants qui génèrent des populations génétiquement plus diverses produisent trop de génomes défectueux et pas assez de génomes viables pour assurer la survie de la population virale, lorsque la taille est significativement réduite.