Effets de deux perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire de rat, le génistéine et la vinclozoline
par Hanan El Sheikh Saad
Thèse de doctorat en Bases Fondamentales de l'Oncogénèse
Sous la direction de Martine Perrot-Applanat.
Soutenue en 2012
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
L'incidence de cancers hormono-dépendants ne cesse d'augmenter dans les pays occidentaux ; une infertilité accrue et des anomalies du système reproducteur ont également été notées dans ces mêmes pays. L'hypothèse a été émise selon laquelle des composés faisant partie de notre environnement, appelés perturbateurs endocriniens (PE), pourraient être liés à ces phénomènes. Afin d'évaluer le risque de PE sur le développement de la glande mammaire, nous avons développé un modèle original d'exposition, où un phyto-œstrogène de soja (génistéine) et un fongicide anti-androgénique retrouvé dans les légumes et les fruits (vinclozoline), sont administrés à de faibles doses (1 mg/kg/jour) chez le rat. Nous avons mis en avant que l'exposition in utero et pendant la lactation à ces composés altère le développement de la glande mammaire chez les animaux pubères [augmentation du branchement et de prolifération épithéliale, hyperplasie ductale et changement de la réceptivité hormonale] ainsi que chez les animaux cycles [augmentation de la surface mammaire et développement des structures lobulo-alvéolaires sécrétrices]. L'analyse transcriptomique montre que cette exposition in utero altère également le profil d'expression génique de la glande mammaire ; ces altérations moléculaires sont compatibles avec les modifications histologiques. Par ailleurs, l'exposition du sevrage jusqu'à l'âge adulte à la génistéine et à la vinclozoline induit des altérations morphologiques de la glande mammaire des animaux adultes. Ce travail apporte de nouvelles connaissances concernant les effets d'un androgène/anti-androgène sur le développement de la glande mammaire chez la femelle. Cette étude montre pour la première fois que l'exposition à un mélange de deux perturbateurs endocriniens, appartenant à deux familles différentes, perturbe le développement de la glande mammaire chez le rat femelle. Les conséquences d'une exposition au mélange apparaissent plus sévères comparées à celles observées avec les molécules isolées, ce qui souligne le risque de la multi-exposition.
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Titre traduit
Effects of two endocrine disrutpors on the development of the rat mammary gland, genistein and vinclozolin
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Résumé
The incidence of hormone-dependent cancers is increasing in Western countries; increased infertility and reproductive abnormalities were also noted in these same countries. This has raised the hypothesis that compounds found in our environment, called endocrine disruptors (EDs), could be related to these pathologies. This thesis aims at identifying the effects and mechanisms of EDs on the development of rat mammary gland following the administration of two xeno-hormones having distinct endocrine properties: genistein (soy phytoestrogen with major estrogen receptor affinity) and vinclozolin (anti-androgenic fungicide found in vegetables and fruit). The particularises of this project were: 1) a study following in utero and gestational exposure at peri-pubertal period (PND35 and PND50); 2) a long life exposure study on adult rats; 3) doses relevant overall human exposure (1 mg/kg/day). We show that exposure in utero and during lactation to these compounds alter the development of the mammary gland in pubertal animals [increase in branching and epithelial proliferation, ductal hyperplasia and changes in hormonal receptivity] and in cycled animals [increase of the mammary gland area and development of lobulo-alveolar structures]. Using a transcriptomic approach, we also evaluated gene expression changes in mammary gland. Molecular changes are dependent on the period of postnatal development and the compound considered. The molecular data concerning in utero and lactational exposure are consistent with the histological observations. Furthermore, exposure from weaning to adulthood induces different alterations of the mammary gland at adulthood. In summary, this work provides new observations on the effects of a chemical anti-androgen on the development of the mammary gland in females. These studies also show for the first time that exposure of a mixture of two endocrine disruptors, belonging to two different families, disrupts the development of the mammary gland in female rats with more severe effects compared to those observed with the isolated molecules; these results highlight the risk of multiple exposure.
