Rôle de la sous-unité d'intégrine alpha6 dans l'angiogènese et la vasculogènese

par Claire Bouvard

Thèse de doctorat en Biologie et Pharmacologie de l'Hemostase et des Vaisseaux

Sous la direction de Dominique Helley.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .

mots clés

• Ischémie
• Néovascularisation physiologique
• Tumeurs -- vascularisation
• Cellules endothéliales -- métabolisme
• Intégrine alpha6

Résumé

Les territoires situés en aval d'un thrombus ou au centre d'une tumeur sont privés d'oxygène et de nutriments. En réponse à cette ischémie, ces tissus sécrètent des facteurs proangiogènes qui vont promouvoir la formation de néovaisseaux et ainsi permettre la revascularisation de ces tissus. Les intégrines α6ß1 et α6ß4 sont des récepteurs à la laminine, le constituant principal de la membrane basale endothéliale. Le but de cette thèse a été d'étudier le rôle de la sous-unité d'intégrine α6 dans la formation de néovaisseaux. Dans un modèle murin d'ischémie des membres inférieurs, la délétion du gène codant pour α6 sous la dépendance du promoteur de Tie2 (système cre-lox) réduit la revascularisation et la reperfusion de la patte ischémiée. En effet, lorsqu' a6 est délétée, la formation de néovaisseaux à partir des vaisseaux préexistants (angiogenèse) est réduite ainsi que l'infiltration de macrophages proangiogènes appelés Tie2-expressing macrophages (TEMs). En ce qui concerne la vasculogenèse, nous avons montré qu'α6 était impliquée dans la mobilisation des PECs à partir de la moelle et était nécessaire à leur recrutement au niveau du site ischémie, probablement en raison de son rôle dans l'adhésion et la migration des PECs vis-à-vis de la laminine. Nous avons également démontré que la délétion d'α6 sous dépendence de Tie2 réduisait la croissance et la vasularisation des tumeurs, ainsi que l'infiltration des TEMs.

Titre traduit

Role of Alpha6 integrin subunit in angiogenesis and vasculogenesis

Résumé

In tumors or after the obstruction of an artery, ischemic tissues secrete growth factors to promote their revascularization. Integrins α6ß1 and α6ß4 are receptors for laminin, the major component of the endothelial basement membrane. We studied the role of α6 in neovessel formation. Tie2-dependent α6 gene deletion (using the cre-lox System) reduced the reperfusion and the revascularization of the ischemic leg in a mouse model of hindlimb ischemia, due to a decreased angiogenesis, a decreased recruitment of proangiogenic Tie2-expressing macrophages and decreased endothelial progenitors fonctions. Indeed, α6 expression at the surface on endothelial progenitors is important for their adhesion and migration on laminin containing substrates. Consequently, endothelial progenitor lacking 016 displayed reduced mobilization from the bone marrow and recruitment at the site of ischemia was reduced. We also demonstrated that Tie-2 dependent α6 deletion reduces tumor growth and vascularization, with a decreased recruitment of Tie2-expressing macrophages.