Thèse soutenue

Effet protecteur des lymphocytes T régulateurs dans la maladie du greffon contre l'hôte : mécanismes de suppression et développements thérapeutiques
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Auteur / Autrice : Gaëlle Martin
Direction : José Cohen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie des Cellules Sanguines
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg) représente une nouvelle approche pour le traitement de maladies auto-immunes ou en transplantation. L'objectif principal de ma thèse a été de développer des approches thérapeutiques utilisables en clinique permettant d'amplifier et de sélectionner des Treg spécifiques d'antigènes. La première stratégie repose sur l'administration de faibles doses d'IL-2 pour augmenter in vivo le pourcentage de Treg afin de contrôler la GVH (maladie du greffon contre l'hôte). Contrairement à deux publications récentes décrivant un effet curatif dans la GVH chronique et la vascularite chez l'homme, nos travaux n'ont pas montré d'effet de l'IL-2 sur la GVH aiguë chez la souris. L'effet de l'IL-2 peut donc radicalement différer selon la pathologie cible, renforçant ainsi l'importance de valider ces approches thérapeutiques innovantes dans des modèles expérimentaux appropriés. La seconde stratégie a consisté à utiliser des Treg spécifiques d'un antigène exogène (exo-Treg). Bien qu'efficace pour contrôler la GVH, l'utilisation de Treg spécifiques des antigènes du receveur (rs-Treg) n'est pas réalisable en clinique du fait du risque de générer aussi des lymphocytes T effecteurs (Teff) potentiellement inducteurs de GVH. L'utilisation d'exo-Treg représente une alternative intéressante car des Teff contaminant ne devraient pas avoir d'effet pathogène du fait de l'absence d'expression de leur antigène cognitif par le receveur. Nous avons montré que les exo-Treg sont aussi efficaces que les rs-Treg pour contrôler la GVH et décrit à cette occasion un nouveau mécanisme d'induction de tolérance que nous avons appelé « effet systémique bystander ».