Neuroprotection du cerveau en développement contre la toxicité glutamatergique : rôle du thiorphan, de la nicotine et du préconditionnement hypoxique

par Fadia Medja

Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle

Sous la direction de Pierre Gressens.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .

mots clés

• Lésions encéphaliques
• Récepteur-2 au facteur croissance endothéliale vasculaire
• Neuroprotecteurs
• Agonistes des acides aminés excitateurs
• Inhibiteurs de protéases
• Nouveau-né
• Neurokinine A -- pharmacologie
• Thiorphan -- administration et posologie

Résumé

Les atteintes cérébrales périnatales sont à l'origine de handicaps neurologiques chez les enfants nés à terme ou prématurés. Les lésions cérébrales associées sont le plus fréquemment retrouvées au niveau de la substance blanche chez le prématuré et du cortex chez l'enfant né à terme. L'origine de ces lésions est multifactorielle et implique l’excitotoxicité du glutamate. A l'aide d'un modèle murin d'agression cérébrale néonatale, basé sur l'injection d'un agoniste du glutamate, nous avons évalué l'efficacité de deux stratégies complémentaires, l'une visant à moduler des facteurs endogènes et l'autre à mesurer l'influence d'agents exogènes afin d'identifier de nouvelles cibles dans le traitement des encéphalopathies néonatales. Nous avons montré que le thiorphan, un inhibiteur de rendopeptidase neutre, injecté jusqu'à 12h après l'agression, réduit la taille des lésions corticales. Cette protection est médiée par la substance P et, à un moindre degré, la neurokirtine A, deux membres de la famille des tachykinines. Nous avons étudié l'effet neuroprotecteur de la nicotine en période néonatale et évalué la contribution respective des récepteurs α4ß2 et α7. Seule l'isoforme α4p2 semble être responsable de cette protection. Enfin, le préconditionnement hypoxique protège la substance blanche et le cortex contre une agression excitotoxique ultérieure. Le VEGF joue un rôle important dans cet effet en agissant par l'intermédiaire du récepteur Flk1/VEGFR2. Ainsi, la modulation des systèmes de neurotransmission cholinergique nicotinique et tachykinergique ainsi que l'augmentation des concentrations cérébrales du VEGF ont un rôle neuroprotecteur sur les lésions cérébrales néonatales.

Titre traduit

Neuroprotection againstt neonatal brain excitotoxic lesions : effect of thiorphan, nicotin and hypoxic preconditionning

Résumé

Perinatal brain injuries are the cause of neurological disability in the premature or term infant. The major brain lesions associated with cerebral palsy are often found in the white matter in preterm infants while they are mostly localized in the cortico-subcortical regions in term neonates. The origin of these lesions is multifactorial and involves glutamate excitotoxicity. Using a mouse model of neonatal brain injury, based on the injection of ibotenate, a glutamate analog, we investigated the efficiency of two complementary strategies, one aimed at modulating endogenous factors and the other at evaluating the influence of exogenous agents to identify new targets in the treatment of neonatal encephalopathy. We showed that thiorphan, a neutral endopeptidase inhibitor, injected up to 12 hours after the insult, decreased the size of the cortical lesions. This protection is mediated by substance P and, to a lesser extent, neurokinin A, two members of the tachykinin family. We investigated the neuroprotective properties of nicotine in neonates and evaluated the respective contributions of two dominant isoforms of acetylcholine receptor, namely, α4ß2 and al. Our results suggest that only the α4ß2 isoform seems to be responsible for nicotinic protection. Finally, hypoxic preconditioning protects the white matter and cortex from further excitotoxic injury. VEGF plays a key role in this process by acting through Flk1/VEGFR2 receptor. In summary, we have shown that the modulation of nicotinic, cholinergic, and tachykinergic Systems, as well as increased levels of VEGF in the brain, have neuroprotective effects against neonatal brain injuries.