Nouveaux enjeux de la vaccination par voie muqueuse : importance de la forme vaccinale et des modalités d'immunisation

par Léa Torrieri-Dramard

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Bertrand Bellier.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .

mots clés

• Influenzavirus
• VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
• Réponse immunitaire

Résumé

Un enjeu majeur de la vaccination antivirale est d’imaginer des approches innovantes, qui soient capables d’induire une immunité robuste au niveau des muqueuses, principales portes d’entrée des pathogènes. Contrairement aux vaccins parentéraux, les vaccins muqueux sont connus pour induire une forte immunité, à la fois systémique et locale. Notre laboratoire a choisi de développer un nouveau concept vaccinal, appelé plasmoVLP, qui combine les avantages des vaccins ADN (simples à utiliser et à produire) à ceux des vaccins de type VLP (fortement immunogènes). Notre projet a consisté à associer les avantages de ces plasmoVLP aux qualités de l’administration par voie muqueuse. Dans un modèle de vaccination anti-H5N1, nous avons montré que l’injection d’un vaccin ADN par voie IN permet d’induire une immunité muqueuse robuste, protégeant les souris contre un virus H5N1. En revanche, le même ADN administré par voie parentérale ne permet pas d’induire de réponses immunitaires au niveau pulmonaire, démontrant l’intérêt de l’administration muqueuse. D’autre part, dans un modèle de vaccination anti-VIH, nous avons montré que l’injection de plasmoVLP par voie IN permet d’induire de meilleures réponses immunitaires, à la fois systémiques et muqueuses, qu’un vaccin ADN classique, démontrant l’intérêt de présenter les Ag sous une forme particulaire. Enfin, l’utilisation de la voie intrarectale dans une stratégie de « prime-boost » permet d’envisager de nouvelles voies d’administration, dans le but d’induire une immunité ciblée au niveau des sites d’infection du virus. Nous envisageons à présent de renforcer l’immunogénicité de ces vaccins en leur associant des adjuvants génétiques.

Titre traduit

New challenges in mucosal vaccination : importance of vaccine formulation and immunization routes

Résumé

Mucosa is the main portal of entry for many of pathogens. Mucosal immunization appears to be the best option to develop new vaccines against these pathogens, because it induces good cellular and humoral immune responses at mucosal sites, but also systemic immune responses. The “plasmoVLP” strategy combines advantages of both DNA vaccines (easy to use and to produce) and VLP vaccines (antigens are presented by particle-shaped structures), by reinforcing humoral and cellular immunogenicity thanks to VLP production in vivo. Here, we tried to optimize this approach by combining advantages of both plasmoVLP vaccination and mucosal administration. We first showed in mice interests of mucosal administration, using a DNA vaccine targeting influenza virus. While no immune response is observed in lungs when DNA vaccine is injected by parenteral route, intranasal injection induces strong systemic and mucosal immunity, and protects against a highly pathogenic H5N1 virus. To evaluate the interest of mucosal plasmoVLPs, we studied vaccination against HIV. We showed that humoral and cellular immune responses induced by intranasal injection of GP140 plasmoVLP are better, at both systemic and mucosal levels, when compared to a DNA vaccine encoding only the GP140 protein. This result shows the interest to present antigens on particles. We also studied in mice the interest to target natural infection sites of the virus, by performing intrarectal immunization in a plasmoVLP/VLP prime-boost strategy. In the future, we plan to (i) reinforce the immunogenicity of this strategy by adding genetic adjuvants, and (ii) validate this mucosal strategy in macaque model, using a viral challenge.