Rôle de la chimiokine SDF-1 dans la migration des cellules de crêtes neurales cardiaques

par Sophie Escot

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et Développement

Sous la direction de Claire Fournier-Thibault.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .

Le jury était composé de Heather Etchevers, Gérard Couly, Frédéric Relaix.

Les rapporteurs étaient Nadège Bondurand, Robert Kelly.

mots clés

• Récepteurs CXCR4
• Chimiokines
• Crête neurale

Résumé

Comprendre comment le cœur se forme au cours du développement est une étape essentielle pour mieux élucider les causes des maladies cardiaques congénitales. Les cellules de crêtes neurales cardiaques (CCN cardiaques) migrent à partir du tube neural et contribuent à la morphogenèse du cœur. Elles colonisent le cœur pour former la paroi des grandes artères, le septum aorticopulmonaire, qui sépare l’aorte du tronc pulmonaire, une partie du septum interventriculaire et l’innervation parasympathique du cœur. Un défaut de migration ou de différenciation des CCN cardiaques entraîne des phénotypes cardiovasculaires comme un tronc artériel commun, un défaut de formation du septum interventriculaire, un ventricule droit à double issue et des transpositions des vaisseaux cardiaques, anomalies communément observées dans les pathologies congénitales cardiaques chez l’homme. Les mécanismes par lesquels les CCN cardiaques contribuent à la morphogenèse du cœur ne sont pas réellement élucidés à l’heure actuelle. Des résultats récents suggèrent que les CCN cardiaques pourraient être guidées vers le cœur par un mécanisme de chimiotactisme. Les souris déficientes pour la chimiokine Sdf1 et pour les deux récepteurs de cette chimiokine, Cxcr4 et Cxcr7 présentent des défauts dans la formation du septum interventriculaire, suggérant que ces anomalies cardiaques pourraient être reliées à un défaut de migration des CCN cardiaques. Nos résultats montrent une expression spécifique et dynamique de la signalisation SDF1/CXCR4/CXCR7 au cours de la migration des CCN cardiaques chez le poulet. La perte de fonction de CXCR4 dans les CCN induit un retard de migration et une augmentation de l’apoptose des CCN cardiaques, ce qui entraîne des malformations cardiaques dont des ventricules droits à double issue et des défauts de septum interventriculaire. L’expression ectopique de SDF-1 induit une chimiotaxie des CCN cardiaques. Nos résultats démontrent donc que SDF-1 régule la migration des CCN cardiaques vers le cœur et qu’un défaut de cette signalisation entraîne des anomalies cardiaques importantes. De la région d’où émergent les CCN cardiaques proviennent également les CCN entériques qui colonisent le tube digestif. Ces deux populations de CCN empruntent des voies de migration distinctes et notre travail a permis de montrer que la chimiokine SDF-1 joue un rôle dans la ségrégation de ces deux populations de CCN. De plus, nos résultats montrent un rôle de SDF-1 et CXCR4 dans la migration des CCN crâniennes à l’origine de la formation de la mâchoire inférieure. L’ensemble de nos résultats, qui démontre une nouvelle fonction de la signalisation SDF-1 au cours du développement embryonnaire ouvre des perspectives nouvelles pour la compréhension et la détection de certaines formes de cardiopathies congénitales isolées ou syndromique chez l’homme.

Titre traduit

Role of SDF-1 chemokine in cardiac neural crest migration

Résumé

Understanding how the heart develops is an essential step for a better understanding of congenital heart diseases. Cardiac neural crest cells (CNC) originate from the neural tube and contribute to heart morphogenesis. They migrate through the heart by giving rise to mesenchymal cells of the outflow tract, to the ventricular septa and the semilunar valves, as well as to neuronal cells of the cardiac ganglia and smooth muscle cells of the great arteries. Failure in CNC migration or differentiation results in septation defects of the outflow and ventricular tracts, double outlet right ventricle and interrupted aortic arch, which are commonly observed in congenital heart diseases. The migration pathways of CNC have been well studied however, molecular mechanisms regulating these processes need to be more defined. Some recent results suggest that CNC could find their way to the heart by chemotaxis. Cardiac development is aberrant in the Sdf-1 chemokine knockout mice, as well as in knockout mice of its two receptors, Cxcr4 and Cxcr7. Mutant animals present ventricular septal defects, suggesting that cardiac abnormalities could be related to CNC. Our results show a specific expression of the SDF-1 signalling pathway in CNC in chick embryos. We have demonstrated, by gain and loss of function approaches in chick embryo, that SDF-1 play a role in CNC migration and a defect in SDF-1 pathway leads to major anomalies in heart development, which phenocopy those observed in mice deficient for these genes. From the region where arise the CNC, arise also the progenitors for enteric ganglia (Enteric Neural Crest ENC). CNC and ENC follow different migration pathway and our work demonstrate a role of SDF-1 signalling in the segregation of this two population of NC. Furthermore, we show that SDF-1 and CXCR4 are important for the migration of cephalic NC that give rise to the lower jaw. Our project demonstrates a novel function for SDF-1 signalling in embryonic development. We think that it will open new issues to investigate the role of Sdf-1, Cxcr4 and Cxcr7 genes in cardiac congenital pathologies.