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Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Claire Bouleti
Direction : Stéphane Germain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L’Angiopoiétine-like 4 (ANGPTL4) appartient à la famille des angiopoïétines, protéines régulatrices de la perméabilité vasculaire, et est induite par l’hypoxie. Au cours de l’infarctus du myocarde (IDM) et de l’accident vasculaire cérébral (AVC), une dysfonction microvasculaire appelée « no-reflow » est liée à un mauvais pronostic clinique. Sa physiopathologie est complexe mais le rôle de la perméabilité vasculaire y est central. Cette thèse porte sur le rôle potentiellement protecteur d’ANGPTL4 sur le no-reflow, par inhibition de la perméabilité vasculaire induite par l’ischémie, et est divisé en 3 parties : 1) L’étude du rôle d’ANGPTL4 au cours de l’IDM chez la souris. Nous avons caractérisé une augmentation de la perméabilité vasculaire avec une perte de l’intégrité des jonctions endothéliales chez des souris déficientes pour angptl4, menant à une augmentation de l’importance du no-reflow et de la taille de l’IDM, par rapport au groupe contrôle. 2) L’étude du rôle d’ANGPTL4 au cours de l’AVC ischémique chez la souris. J’ai étudié des souris sauvages traitées ou non par ANGPTL4. Le traitement par ANGPTL4 diminue la taille de l’infarctus et améliore le déficit neurologique post-AVC, par le maintien de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique avec inhibition de la fuite vasculaire et diminution de l’œdème cérébral dans la zone infarcie. Le mécanisme identifié est une inhibition de la perméabilité vasculaire induite par le VEGF (lui-même induit par l’hypoxie). ANGPTL4 active Src et le séquestre à distance de VEGFR2, inhibant ainsi la dissociation du complexe VEGFR2-Ve-cadherine médiée par le VEGF. Ce mécanisme compétitif entre ANGPTL4 et le VEGF pour l’activation de Src est dépendant de l’activation par ANGPTL4 de la voie Pi3K/Akt. 3) Devant ces résultats expérimentaux prometteurs, j’ai mené une étude clinique afin d’identifier si ANGPTL4 pouvait avoir un rôle dans la survenue du no-reflow chez l’homme. Pour cela j’ai dosé, à l’aide d’un test Elisa que j’ai développé, les taux sériques d’ANGPTL4 chez 41 patients à la phase aigue d’un IDM. Le no-reflow était évalué par IRM myocardique à J52 post-IDM. Des taux circulants bas d’ANGPTL4 sont un facteur prédictif indépendant de la survenue du no-reflow, ce qui tend à confirmer le rôle protecteur d’ANGPTL4 y compris chez l’homme. Ces résultats translationnels devraient ouvrir la voie vers de nouvelles pistes de recherche pour la prévention ou le traitement du no-reflow.