Rôle des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 dans l’activation des voies de signalisation Akt/GSK-3β et mTOR

par Marie-Josèphe Salles

Thèse de doctorat en Biologie. Neurosciences

Sous la direction de Denis Hervé.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .

mots clés

• MTOR
• Gsk-3β
• Antagonistes dopaminergiques
• Cognition
• Récepteurs dopaminergiques

Résumé

Le dérèglement du système dopaminergique conduit à l’apparition de troubles cognitifs, moteurs et neuro-développementaux retrouvés notamment chez les sujets schizophrènes. Les récepteurs dopaminergiques et leurs voies de signalisation sont l’objet de nombreuses recherches visant à mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces symptômes. Cette thèse se focalise sur le rôle des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (abrégés RD2 et RD3) dans le recrutement des voies Akt/GSK-3β et mTOR. Nous avons montré que la dopamine et le quinélorane, un agoniste D2/D3, augmentent transitoirement le taux de phosphorylation d’Akt et des kinases en aval GSK-3β, p70S6K et S6 dans des cellules CHO exprimant de manière stable les récepteurs humains D2L ou D3. Nous avons identifié différents partenaires protéiques impliqués dans cette cascade, notamment les protéines G, le récepteur de l’IGF-1, la PI3-K, Src et le Ca2+. Ces données ont été confirmées chez le rat où le quinélorane induit aussi une activation transitoire des voies Akt/GSK-3β et mTOR dans le striatum dorsal et le noyau accumbens. Ces effets sont inhibés par le raclopride et le S33084, antagoniste sélectif des RD3, suggérant l’implication des RD2 et des RD3 dans ces structures. Le rôle des RD3 a été confirmé grâce à l’utilisation de souris D3-KO chez lesquelles l’action du quinélorane est fortement altérée. Les phosphorylations induites par le quinélorane ont lieu dans les neurones épineux de taille moyenne exprimant les RD2 mais également les RD1, et celles-ci sont partiellement diminuées après administration de S33084 dans les deux populations de neurones, notamment ceux où ils sont co-localisés avec les RD3

Titre traduit

Role of dopamine D2 and D3 receptors in the activation of Akt/GSK-3beta and mTOR pathways

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