Etude et modulation du microenvironnement des purinorécepteurs de mort P2X7 par des formulations lipidiques et biopolymères afin de réguler les mécanismes de prolifération et de dégénérescence cellulaire sur des modèles dermatologiques : cicatrisation et mélanome

Study and modulation of P2X7 purinoceptors cell death microenvironment by lipid formulations and biopolymers to regulate the mechanisms of cell proliferation and degeneration of dermatological models : healing and melanoma

• Auteur / Autrice : Kamelia Ghazi
• Direction : Patrice Rat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 19/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Warnet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrice Rat, Jean-Michel Warnet, Pierre Cuq, François-Xavier Maquart, Josiane Cillard, Sylvie Crauste-Manciet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Cuq, François-Xavier Maquart

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs purinergiques P2X7

Mélanome

Matrice extracellulaire

Cicatrisation

Mots clés libres

Hyaluronate de sodium

Matrice extracellulaire

Microenvironnement

Lipides

In vitro

Récepteur P2X7

Cicatrisation

Mélanome

Hyaluronan

Extracellular matrix

Microenvironment

Lipids

In vitro

P2X7 receptor

Wound healing

Melanoma

Résumé

Le purinorécepteur P2X7 joue un rôle majeur dans les phénomènes de dégénérescences (Alzheimer, DMLA) et mort cellulaires. Récemment des études ont montré que l’activation basale de ce récepteur est indispensable dans le processus de cicatrisation et de prolifération cellulaire. Nous avons essayé de mieux comprendre le paradoxe de cette activation du récepteur P2X7 qui oriente vers la prolifération et même les métastases tumorales, mais aussi vers les mécanismes de dégénérescence cellulaire. L'influence du microenvironnement (Lipides, matrice extracellulaire, oxygène) apparait essentielle pour comprendre ces différents effets. Notre premier objectif a été d’étudier l’impact de la modulation du microenvironnement du récepteur P2X7 par des composants de la matrice extracellulaire. Ainsi, sur un modèle de cicatrisation cutanée, nous avons mis en évidence l’impact de la taille des fragments du hyaluronate de sodium (composant prédominant dans la matrice extracellulaire). Nos résultats ont montré que l’activation du récepteur P2X7 dépend du poids moléculaire du hyaluronate de sodium. Notre deuxième objectif a été de moduler le microenvironnement lipidique du récepteur P2X7. Nous avons sélectionné une huile riche en acides gras insaturés et avons ainsi étudié son effet sur l’activation du récepteur P2X7. Sur nos modèles de cicatrisation, nous avons mis en évidence qu’une modulation du microenvironnement lipidique du récepteur P2X7 influence son activation. D’autre part la modulation du microenvironnement lipidique sur des cellules tumorale de mélanome active les voies de dégénérescence ouvrant la perspective de nouvelles stratégies thérapeutiques.

The purinoceptor P2X7 plays a role in cytotoxic degenerative processus (Alzheimer, AMD) and cell death. Recent studies have shown that basal activation of this receptor is essential in the healing process and cell proliferation. We tried to understand the paradox that activation of P2X7 receptor that directs to the same proliferation and tumor metastasis, but also to the mechanisms of cell degeneration. The influence of the microenvironment (lipids, extracellular matrix, oxygen) appears essential to understand these effects. Our first objective was to study the impact of the modulation of P2X7 receptor microenvironment by extracellular matrix components. On cell monolayer model of wound healing we have highlighted the impact hyaluronan molecular weight (predominant component in the extracellular matrix). Our results showed that activation of P2X7 receptor is dependent on hyaluronan molecular weight. Our second objective was to modulate lipid microenvironment P2X7 receptor. We selected an oil rich in unsaturated fatty acids and thus have studied its effect on the activation of P2X7 receptor. In our models of healing and melanoma cell, we have demonstrated that modulation of lipid microenvironment affects P2X7 activation.