Rôle pronostique et prédictif des biomarqueurs des voies de signalisation du REGF et des interactions stroma-tumeur dans les tumeurs de la tête et du cou

par Juliette Thariat

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Ellen Van Obberghen-Schilling.

Soutenue en 2012

à Nice .

mots clés

• Regf
• Igf-1r
• Cancer cervicofacial
• Marqueurs biologiques
• Radiothérapie
• Chimiothérapie
• Pronostic (médecine)

Résumé

EGFR inhibition shows synergy with radiation in head and neck carcinomas. Aim 1 was to test the benefit of adding gefitinib to postoperative irradiation with cisplatin in patients with poor histoclinical factors. Aim 2 was to identify predictive biomarkers (EGFR pathways + crosstalks, angiogenesis, tumor-stroma interactions, apoptosis, cell cycle, numan papilloma virus) of outcome to gefitinib. Aim 3 was to compare EGFR protein expression measurement methods (binding assay on membranes, Western blotting (WB) on membranes and total homogenates, and immunohistochemistry (IHC) on tissue microarrays. Distributions and ranges of EGFR expression were method-dependent. Moderate correlations occurred between EGFR expression by binding and WB or IHC. Phosphorylated EGFR levels correlated with total EGFR by WB or ligand binding, but not by IHC. Highest correlation occurred between EGFR and pEGFR levels by WB on membranes. PEGFR/EGFR by WB on membranes declined with increasing EGFR. The gefitinib – chemoradiation combination did not decrease standard treatment dose intensity, but did not benefit the overall population. Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) was a prognostic and predictive biomarker of outcomes to gefitinib. High expression of p21-protein kinase 1 (PAK1), involved in cell motility, by WB, CD31, a biomarker of angiogenesis, and IGF-1R, by IHC, was associated with worse outcomes. An interaction was observed between IGF-1R and Gefitinib, patients with high IGF-1R benefited from gefitinib while those with low IGF-1R fared worse. EGFR tyrosine kinase inhibitors may not afford clinical benefit in unselected populations of head and neck cancer patients. These points to the potential advantage of adaptive clinical design and personalizing treatment for gefitinib based on IGF-1R expression. Confirmatory retrospective studies will be necessary in independent population treated with EGFR Inhibitors

Titre traduit

From the epidermal growth factor receptor to personalized medecine in head and neck cancer, are we there yet ?

Résumé

Les données précliniques suggèrent une synergie entre gefitinib, inhibiteur de la tyrosine kinase du REGF et irradiation dans les cancers de la tête et du cou. L’essai GORTEC 2004-02 i) testait le bénéfice du gefitinib associé à une radiochimiothérapie postopératoire chez des patients à risque intermédiaire ou élevé de rechute sur leurs caractéristiques histocliniques. Ii) recherchait des facteurs (voies REGF, interactions tumeur-stroma, apoptose, cycle cellulaire, human papilloma virus) prédictifs de survie sous gefitinib. Iii) comparait l’expression du REGF par binding, Western blot (WB), et immunohistochimie (IHC) sur tissue microarrays. Sur 79 tumeurs, les distributions de l’expression du REGF étaient méthode-dépendantes. Des corrélations étaient observées entre binding assay et WB ou IHC ou REGF phosphorylé avec REGF total en WB ou binding. L’association gefitinib-radiochimiothérapie ne détériorait pas la dose intensité du traitement standard mais l’association n’était pas bénéfique dans cette population. Une surexpression de p21-protein kinase 1 (PAK1, invasivité), CD31 (angiogénèse), et insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), indiquait un mauvais pronostic. Un interaction était observée entre IGF-1R et gefitinib, suggérant un rôle pronostique et prédictif d’IGF-1R. Les patients ayant une surexpression tumorale d’IGF-1R bénéficiaient du géfitinib, en revanche délétère chez ceux ayant un IGF-1R bas. Les anti-REGF ne bénéfiecieraient peu ou pas à des populations non sélectionnées. Il existerait un avantage à personnaliser les traitements ciblés en utilisant des schémas d’essais thérapeutiques adaptatifs, modulés sur des profils de biomarqueurs tels qu’IGF-1R. Des études confirmatoires rétrospectives sur des patients traités par cetuximab ou prospectives par anti-HER2-EGFR (afatinib, lapatinib, gefitinib étant abandonné en ORL) sont nécessaires.