Thèse soutenue

Voies métaboliques et leurs fonctions dans la leucémogénèse : le rôle de MAPK ERK5
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Auteur / Autrice : Moeez Ghani Rathore
Direction : Martin Villalba
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 07/12/2012
Etablissement(s) : Montpellier 1
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en biothérapie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Bernard Klein
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Klein, Javier Hernandez, Jacques Nunès, Martin Villalba
Rapporteurs / Rapporteuses : Rodrigue Rossignol, Marcel Deckert

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les cellules cancéreuses utilisent une glycolyse anaérobie pour générer l'ATP au lieu de la phosphorylation oxydative. Cette spécificité métabolique offre certains avantages aux cellules cancéreuses: une prolifération rapide et une évasion immune qui implique la sous-régulation de l'expression du CMH-I à la surface des cellules, phénomène lié au changement métabolique. Dans nos expériences, nous forçons les cellules leucémiques à produire de l'énergie par phosphorylation oxydative en les incubant avec de la glutamine comme source d'énergie en absence de glucose. La respiration ainsi forcée induit une augmentation de la transcription et de l'expression du CMH-I. Ce changement de métabolisme induit aussi une augmentation de l'expression de MAPK ERK5 et son accumulation dans les mitochondries. ERK5 intervient dans les changements de l'expression du CMH-I et du métabolisme. La sur-régulation du CMH-I induite par la respiration est bloquée dans les cellules leucémiques exprimant le shRNA shERK5. ERK5 régule la transcription de l'histone désacétylase de classe III Sirtuin 1 par l'activation de sa cible MEF2, ayant pour conséquence la liaison de MEF2 au promoteur de SIRT1. La régulation transcriptionnelle de SIRT1 induite par ERK5 intervient dans la réponse antioxydante des cellules leucémiques, et la sous-régulation d'ERK5 affecte cette réponse antioxydante. L'augmentation du métabolisme de la glutamine observée dans les cellules leucémiques est initiée par la glutaminase (GLS), enzyme qui est le facteur limitant de la vitesse du métabolisme de la glutamine. miR-23a cible l'ARN messager de GLS et inhibe l'expression de GLS. Le milieu glutamine induit la translocation de p65 dans le noyau, qui mène à une augmentation de l'activité transcriptionnelle de p65. NF-KB p65 inhibe l'expression de miR-23a en amenant HDAC4 sur le promoteur de miR-23a. Cela permet aux cellules leucémiques d'augmenter l'utilisation de la glutamine en tant que source alternative de carbone. Ainsi, la respiration forcée dans les cellules leucémiques contrôle l'expression du CMH-I, la réponse antioxydante et facilite la prolifération tumorale.