Thèse soutenue

Étude de la régulation de la méthylation du récepteur aux œstrogènes de type alpha dans la carcinogenèse mammaire : rôle de la protéine kinase LKB1
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Auteur / Autrice : Katia Bouchekioua-Bouzaghou
Direction : Muriel Le Romancer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire, cellulaire et oncologie
Date : Soutenance le 05/07/2012
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Jury : Président / Présidente : Germain Gillet
Examinateurs / Examinatrices : Marc Billaud
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Perret, Jack-Michel Renoir

Résumé

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Parallèlement à leur action nucléaire, les œstrogènes exercent également des effets via une signalisation cytoplasmique par des mécanismes pas complètement élucidés. Nous avons mis en évidence la méthylation de ERα (mERα) sur arginine est l’évènement clé de la signalisation non génomique des œstrogènes dans les cellules tumorales mammaires. Cette méthylation entraîne la formation d’un complexe contenant ERα/SRc/PI3K/FAK qui active des cascades de phosphorylation régulant la prolifération cellulaire. La production d’un anticorps spécifique de la forme méthylée a permis de montrer que ERα est hyperméthylé dans 55% des tumeurs mammaires. Afin de comprendre les mécanismes de régulation de la méthylation, nous avons recherché de nouveaux partenaires impliqués dans ce processus. Au cours de ma thèse, j’ai montré que la protéine kinase LKB1 est impliquée dans la signalisation non génomique des œstrogènes. Dans les cellules MCF-7, les œstrogènes entraînent rapidement le recrutement de LKB1 au sein du complexe précédemment décrit. De plus, LKB1 est indispensable à la formation de ce macro complexe ainsi qu’à la phosphorylation de Bad en aval. En effet, par cette action, LKB1 participe au rôle protecteur des œstrogènes contre l’apoptose orchestré par les œstrogènes. De plus, une étude de l’expression de mERα et LKB1, sur une série de tumeurs mammaires, a montré une corrélation significative entre l’expression de ces deux protéines associée à l’envahissement ganglionnaire. Ces résultats révèlent une signification biologique de l’interaction LKB1/mERα, suggérant un rôle oncogénique putatif de LKB1