Les cellules dendritiques dans les granulomes dépendants de l’IL-17A : mécanismes de survie, de recrutement et rôles dans la tuberculose et l’histiocytose langerhansienne pulmonaires

• Auteur / Autrice : Alexandre Belot
• Direction : Christine Delprat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie. Immunologie
• Date : Soutenance le 23/04/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….)
• Jury : Président / Présidente : Abdellatif Tazi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Delprat, Christophe Caux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carine Wouters, Daniel Hanau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tuberculose

Histiocytose X

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Dendritic cells

Résumé

L'IL-17A est une cytokine pro-inflammatoire exprimée principalement par les lymphocytes Th17. Récemment, il a été démontré que dans une maladie granulomateuse rare, l'histiocytose langerhansienne pédiatrique, les cellules dendritiques expriment l'IL-17A, in situ et que cette cytokine induit la fusion des DC en cellules géantes multinucléées, in vitro. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à deux maladies granulomateuses humaines localisées au niveau du poumon, la tuberculose et l'histiocytose langerhansienne pulmonaires. Nous avons étudié in vitro et ex vivo la production d'IL-17A et les mécanismes de recrutement des cellules myéloïdes. Nous avons montré que l'IL-17A est produite par des types cellulaires différents dans les deux granulomes : lymphocytes T pour la tuberculose et DC pour l'histiocytose langerhansienne. Elle induit l'expression de CCL20 et de CCL2 par les DC, in vitro ainsi que dans les cellules myéloïdes des granulomes tuberculeux et langerhansiens. Ces deux chémokines assurent le regroupement cellulaire indispensable à la formation de cellules géantes. Nous avons montré que l'IL-17A induit en parallèle le facteur de survie Bfl-1 dans les DC ainsi que dans les deux types de granulomes. Elle augmente la survie des DC, ainsi que leur résistance aux chimiotoxiques. Nous avons établi que la mort des DC exposées à l'IL-17A ou des DC de patients atteints d'histiocytose langerhansienne obtenue avec la vinblastine est potentialisée par des anticorps neutralisants l'IL-17A. Ces résultats suggèrent que le modèle cellulaire des DC traitées par IL-17A est un bon modèle d'étude in vitro pour le développement de nouvelles thérapeutiques et que l'association d'anti-IL-17A neutralisants à la vinblastine serait bénéfique aux patients atteints d'histiocytose langerhansienne agressive. Nous avons enfin montré que l'IL-17A induisait l'expression de l'élastase MMP-12 et de la cathepsine D au sein des DC, in vitro et retrouvé la co-expression de ces enzymes protéolytiques dans les cellules géantes des granulomes de la LCH pulmonaire. Dans un modèle de reconstitution d'épithélium bronchique, grâce à la lignée BEAS-2B, nous avons montré que les DC stimulées par l'IL-17A, MMP-12+CTSD+, détruisent les cellules bronchiques en trouant l'épithélium in vitro. Cette modélisation pourrait rendre compte des destructions tissulaires observées dans l'histiocytose langerhansienne pulmonaire ou dans la tuberculose. En soulignant le rôle des cellules myéloides stimulées par l'IL-17A qui se regroupent, fusionnent, deviennent résitantes à l'apoptose et destructrices pour l'environnement tissulaire, ces résultats ouvrent de nouvelles voies de compréhension et d'action sur les mécanismes de la granulomatogenèse