Extraction de connaissances pour la modélisation tri-dimensionnelle de l'interactome structural

Knowledge-based approaches for modelling the 3D structural interactome

• Auteur / Autrice : Anisah W. Ghoorah
• Direction : Marie-Dominique Devignes, David Ritchie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 22/11/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale IAEM Lorraine - Informatique, Automatique, Électronique - Électrotechnique, Mathématiques de Lorraine
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de recherche en informatique et ses applications
• Jury : Président / Présidente : Bernard Girau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Kuntz-Cosperec, Anne Poupon, Malika Smaïl-Tabbone
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Sherman, Pierre Tufféry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation tridimensionnelle

Interactions protéine-protéine

Bioinformatique structurale

Programmation logique

Bases de données relationnelles

Exploration de données

Mots clés libres

Extraction de connaissances à partir des bases de données (ECBD)

Fouille de données

Classification

Base de données relationnelle

Programmation logique

Bioinformatique structurale

Interaction protéine-protéine

Protein docking

KBDOCK

Knowledge discovery in databases (KDD)

Data mining

Classification

Relational database

Logic programming

Structural bioinformatics

Protein-protein interactions

Protein docking

KBDOCK

Résumé

L'étude structurale de l'interactome cellulaire peut conduire à des découvertes intéressantes sur les bases moléculaires de certaines pathologies. La modélisation par homologie et l'amarrage de protéines ("protein docking") sont deux approches informatiques pour modéliser la structure tri-dimensionnelle (3D) d'une interaction protéine-protéine (PPI). Des études précédentes ont montré que ces deux approches donnent de meilleurs résultats quand des données expérimentales sur les PPIs sont prises en compte. Cependant, les données PPI ne sont souvent pas disponibles sous une forme facilement accessible, et donc ne peuvent pas être re-utilisées par les algorithmes de prédiction. Cette thèse présente une approche systématique fondée sur l'extraction de connaissances pour représenter et manipuler les données PPI disponibles afin de faciliter l'analyse structurale de l'interactome et d'améliorer les algorithmes de prédiction par la prise en compte des données PPI. Les contributions majeures de cette thèse sont de : (1) décrire la conception et la mise en oeuvre d'une base de données intégrée KBDOCK qui regroupe toutes les interactions structurales domaine-domaine (DDI); (2) présenter une nouvelle méthode de classification des DDIs par rapport à leur site de liaison dans l'espace 3D et introduit la notion de site de liaison de famille de domaines protéiques ("domain family binding sites" ou DFBS); (3) proposer une classification structurale (inspirée du système CATH) des DFBSs et présenter une étude étendue sur les régularités d'appariement entre DFBSs en terme de structure secondaire; (4) introduire une approche systématique basée sur le raisonnement à partir de cas pour modéliser les structures 3D des complexes protéiques à partir des DDIs connus. Une interface web (http://kbdock.loria.fr) a été développée pour rendre accessible le système KBDOCK

Understanding how the protein interactome works at a structural level could provide useful insights into the mechanisms of diseases. Comparative homology modelling and ab initio protein docking are two computational methods for modelling the three-dimensional (3D) structures of protein-protein interactions (PPIs). Previous studies have shown that both methods give significantly better predictions when they incorporate experimental PPI information. However, in general, PPI information is often not available in an easily accessible way, and cannot be re-used by 3D PPI modelling algorithms. Hence, there is currently a need to develop a reliable framework to facilitate the reuse of PPI data. This thesis presents a systematic knowledge-based approach for representing, describing and manipulating 3D interactions to study PPIs on a large scale and to facilitate knowledge-based modelling of protein-protein complexes. The main contributions of this thesis are: (1) it describes an integrated database of non-redundant 3D hetero domain interactions; (2) it presents a novel method of describing and clustering DDIs according to the spatial orientations of the binding partners, thus introducing the notion of "domain family-level binding sites" (DFBS); (3) it proposes a structural classification of DFBSs similar to the CATH classification of protein folds, and it presents a study of secondary structure propensities of DFBSs and interaction preferences; (4) it introduces a systematic case-base reasoning approach to model on a large scale the 3D structures of protein complexes from existing structural DDIs. All these contributions have been made publicly available through a web server (http://kbdock.loria.fr)