Thèse soutenue

Recherche et caractérisation par dynamique moléculaire d'états intermédiaires pour la complexation entre la protéine FKBP12 et des ligands de haute affinité
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Auteur / Autrice : Lilian Olivieri
Direction : Bernard OffmannFabrice Gardebien
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie informatique
Date : Soutenance le 04/07/2012
Etablissement(s) : La Réunion
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire (Saint-Denis, La Réunion)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biochimie et de Génétique Moléculaire (Saint-Denis, Réunion) - Dynamique des structures et interactions des macromolécules biologiques (Saint-Denis, Réunion)
Jury : Président / Présidente : Gérard Vergoten
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Offmann, Fabrice Gardebien, Gérard Vergoten, Thérèse Malliavin, Roland Stote, Jean-Yves Le Questel
Rapporteurs / Rapporteuses : Thérèse Malliavin, Roland Stote

Résumé

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FKBP12 est une protéine ubiquitaire, principalement cytosolique, qui est au carrefour de plusieurs voies signalétiques. Son abondance naturelle dans les tissus nerveux peut être reliée à son implication dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson ainsi que dans les neuropathies périphériques et diabétiques ou dans des blessures des cordons spinaux. De nombreuses études ont montré que des molécules exogènes (ligands) venant se fixer sur cette protéine permettent la régénération d'un grand nombre de connexions neuronales endommagées. Une difficulté provient cependant du fait que, pour un ligand donné, il n'existe aucune relation claire entre sa structure et sa capacité de liaison à FKBP12. Notre étude vise ainsi à rationaliser la relation entre la structure d'un ligand et son affinité pour cette protéine. Deux complexes modèles, formés entre FKBP12 et chacun des deux ligands 8 et 308, ont été utilisés. Ces deux ligands de haute affinité ont des structures différentes. Notre travail s'est appuyé sur des simulations de dynamique moléculaire pour caractériser l'état intermédiaire qui est formé transitoirement lors du processus de complexation entre la protéine et son ligand. Dans cet état particulier, l'identification des interactions naissantes entre les partenaires a permis (i) de comprendre l'implication des différentes parties du ligand dans le mécanisme de reconnaissance avec FKBP12 et (ii) de rationaliser les affinités de certains ligands apparentés.