Synthèse et évaluation de dérivés amphiphiles de la néamine et de la néosamine, projet Néa et Néo

Synthesis and evaluation of amphiphilic derivatives of neamine and neosamine Nea & Neo project

• Auteur / Autrice : Louis Zimmermann
• Direction : Jean-Luc Décout, Isabelle Baussanne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 14/12/2012
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Paule Mingeot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Décout, Jean-François Constant, Benoît Darblade, Sylvain Cottaz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Chapleur, Gilles Gosselin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibactériens

Aminosides

Mots clés libres

Aminoglycosides

Antibactériens

Amphiphiles

Synthèse

Activités biologiques

Aminoglycosides

Antibacterial

Amphiphilic

Synthèsis

Biological activity

Résumé

Après la mise en évidence de la forte activité antibactérienne à large spectre contre des bactéries Gram (+) et Gram (-) sauvages et résistantes aux antibiotiques des dérivés 3',4',6-tri-naphtylméthyl (2NM) et -trihexyl d'un petit aminoglycoside, la néamine, et de l'activité, contre les bactéries Gram (+) sauvages et résistantes, des 3',4'- et 3',6-di2NM néamines, les travaux réalisés ont cherché à obtenir des dérivés antibactériens plus actifs et moins toxiques que les dérivés trialkylés. Deux approches en séries aminoglycosides amphiphiles ont été développées dans ce but : (1) la synthèse à partir de la néomycine B de nouveaux dérivés de la néamine portant des groupements alkyles de différentes lipophilies de façon à diminuer globalement celle-ci et (2) après les premiers résultats en série néamine, la synthèse à partir de la N-acétyl glucosamine de dérivés amphiphiles d'un des constituants de la néamine, la néosamine.Dans la première approche, après la mise au point de méthodes d'alkylation de la néamine, il a été possible de passer de dérivés trialkylés de la néamine à des dérivés dialkylés, en particulier 3',6- dialkylés, plus actifs et moins cytotoxiques ceci en diminuant la lipophilie globale des composés. Dans la deuxième approche, à partir de la 1-allyl 3,4-dinonyl néosamine, des dérivés amphiphiles antibactériens à large spectre portant en position anomérique des groupements polaires ont été préparés après époxydation de la double liaison. Le dérivé tri2NM de la néamine s'était avéré avoir une forte affinité pour les lipopolysaccharides de la membrane externe de P. aeruginosa et agir à travers son caractère amphiphiles pour dépolariser la membrane bactérienne. L'étude du mode d'action des dérivés de la néamine préparés les plus actifs a suggéré un mécanisme d'action similaire.

In regard to the antibacterial activity of amphiphilic aminoglycosides which are (i) 3',4',6-trinaphtylmethyl (2NM) et -trihexyl neamine derivatives active against wild-type and resistant to antibiotic drugs Gram (+) et Gram (–) bacteria, and (ii) 3',4'- and 3',6-di2NM derivatives active against bacteria Gram (+) bacteria, the works were focused on the search for more active and less toxic derivatives than the trialkyl derivatives. With this aim, two approaches were developed for obtaining antibacterial amphiphilic aminoglycosides: (1) the synthesis from neomycin B of new neamine derivatives carrying alkyl groups of various lipophily in order to decrease the global lipophily and (2) after the first results in the neamine series, the synthesis from N-acetylglucosamine of amphiphilic derivatives of the aminosugar part of the neamine core named neosamine.In the first approach, after optimisation of alkylation methods of neamine, we shifted from active 3',4',6-trialkylated derivatives to less lipophilic more active and less cytotoxic dialkylated derivatives, especially 3',6 derivatives. In the second approach, from 1-allyl 3,4-dinonyl neosamine, large spectrum antibacterial derivatives carrying at the anomeric position polar groups were obtained through epoxidation of the allylic double bond. Previously, the tri2NM neamine derivative has appeared to be able to strongly bind to the lipopolysaccharides of the outer membrane of P. aeruginosa and to destabilize membranes. The study of the mechanism of action of the most active derivatives prepared suggested a similar mode of action.