Des cyclobutanones chirales vers la (-)-Salinosporamide A

From chiral cylobutanones to (-)-Salinosporamide A

• Auteur / Autrice : Julien Grisel
• Direction : Jean-François Poisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/11/2012
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Département de Chimie Moléculaire
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de Chimie Moléculaire
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Poisson, Andrew Greene
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Mauduit, Olivier Piva

Mots clés

Mots clés libres

Cycloaddition

Cétène symétrique

Cétène dissymétrique

Produits naturels

Lactame

Expansion de cycle

Cycloaddition

Symmetric ketene

Unsymmetric ketene

Natural products

Lactame

Cycle expansion

Résumé

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à une famille de butyrolactames naturels à fort potentiel thérapeutique basé sur une réaction de cycloaddition [2+2] suivie d'une expansion de cycle. Dans la partie principale, une méthodologie permettant l'accès aux cyclobutanones hautement fonctionnalisées par cycloaddition [2+2] entre des éthers d'énols chiraux et divers cétènes fonctionnalisés a été développée. Avec cette méthodologie, diverses cyclobutanones ont pu être obtenues de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. L'expansion de cycle sur les cyclobutanones préparées précédemment afin d'obtenir le squelette butyrolactame de la (–)-Salinosporamide A a ensuite été étudiée. La dernière partie de ce travail consiste en une étude de la réaction de cycloaddition [2+2] entre un cétène et un éther d'énol activée par un acide de Lewis présent en quantité catalytique. Cette première étude semble indiquer qu'une activation avec un acide de Lewis est possible lorsqu'un éther d'énol encombré est utilisé.

The work reported in this manuscript concerns the development of a new approach to a family of natural butyrolactames, with a high therapeutic potential, based on a [2+2] cycloaddition reaction followed by a ring expansion. In the main part, a procedure for the preparation of highly functionalized cyclobutanones by [2+2] cycloaddition between chiral enols ethers and functionalized ketenes has been developed. With this method, a variety of cyclobutanones were obtained in a highly chemo-, regio- and stéréosélective manner. The ring expansion of the previously prepared cyclobutanones to obtain the butyrolactame skeleton of (–)-Salinosporamide A was next investigated. The last part of this manuscript consists in a study of the [2+2] cycloaddition reaction between ketene and enol ether activated by a Lewis acid in catalytic amount. This first study seems to point out that an activation of [2+2] cycloaddition reaction is possible when a sterically hindered enol ether is used.