Thèse soutenue

Synthèse et évaluation d'antalgiques originaux : les inhibiteurs de protéines à domaines PDZ
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Auteur / Autrice : Alexandre Vogrig
Direction : Sylvie Ducki
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie Médicinale
Date : Soutenance le 28/09/2012
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....)
Laboratoire : (ICCF) Institut de Chimie de Clermont-Ferrand
Jury : Président / Présidente : Fabrice Anizon
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Claude Florent, Muriel Duflos, Lu-Yun Lian, Christine Courteix-Rausch, Philippe Marin, Isabelle Thomas
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Claude Florent, Muriel Duflos

Résumé

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Les protéines à domaine PDZ, en très grand nombre dans le génome humain, sont impliquées dans des interactions protéine-protéine. Elles participent ainsi à véhiculer des signaux à l’origine de différentes pathologies (cancer, douleur….). L’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95, et le récepteur de la sérotonine, 5-HT2A, entraîne une réduction de l’hyperalgie chez le rat neuropathique. Le développement de molécules capables d’inhiber cette interaction pourrait donc conduire à une nouvelle classe d’antalgiques.Nous avons réalisé, au cours de ces travaux, la synthèse de trois générations de ligands, comportant un noyau indolique, capables d’interagir avec le site S0, site très conservé des protéines à domaines PDZ. Dans un premier temps, nous avons préparé 15 biligands possédant un noyau indolique polysubstitué lié, via un espaceur de longueur variable (2 à 6 atomes de carbone), à différents acides aminés, dans le but d’interagir avec le site S1, montrant beaucoup de diversité en fonction du domaine. Nous avons ensuite, après une étude de relation structure/activité, développé deux autres générations d’indoles polysubstitués présentant notamment des substituants hydrophobes en position 5.Nous avons montré, par RMN HSQC 1H/15N et chromatographie d’affinité, que deux de ces composés sont des inhibiteurs de l’interaction PSD-95/5-HT2A et présentent de fortes interactions avec le site S0 de PSD-95. Ces molécules présentent également des propriétés antalgiques particulièrement intéressantes in vivo. Nous avons également déterminé, par RMN NOESY, la structure du complexe protéine/ligand pour ces deux composés. L’orientation d’une de ces molécules dans le site de la protéine nous permet d’envisager le développement d’une nouvelle génération d’indoles polysubstitués, pouvant interagir avec le site S1 de la protéine et permettant ainsi d’obtenir des inhibiteurs sélectifs de l’interaction PSD-95/5-HT2A.