Nouveaux organocatalyseurs issus des alcaloïdes du Quinquina pour la decarboxylation protonante énantiosélective : Synthèse de dérivés de la phénylalanine non protéinogéniques énantioenrichis

par Morgane Pigeaux

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jacques Rouden.

Soutenue en 2012

à Caen .

mots clés

• Squaramides
• Synthèse asymétrique -- Thèses et écrits académiques
• Décarboxylation -- Thèses et écrits académiques
• Cinchona -- Thèses et écrits académiques
• Acides aminés -- Thèses et écrits académiques
• Phénylalanine -- Thèses et écrits académiques
• Thioamides -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Dans le but de synthétiser des acides a-aminés homochiraux non protéogéniques requis pour la synthèse totale du RP-66453, la décarboxylation protonante énantiosélective (DPE) d’amino hémimalonates précurseurs de dérivés de la phénylalanine a été étudiée. L’influence des groupes protecteurs de l’azote en position malonique a été évaluée au même titre que la nature de la base et des paramètres expérimentaux. Les meilleurs résultats ont tout d’abord été obtenus avec un groupe protecteur acétyle, en présence de la quinidine thiourée (1 eq), à 30°C (excès énantiomériques jusqu’à 75%). Dans une deuxième partie, des catalyseurs bifonctionnels et des bis-alcaloïdes squaramides ont été synthétisés et utilisés de façon inédite pour la DPE. Ils conduisent à des sélectivités similaires mais en quantité catalytique. Au cours de ce travail une nouvelle famille originale d’alcaloïdes thioamides a permis d’augmenter l’excès énantiomérique jusqu’à 91%. Une approche mécanistique est proposée à partir des résultats expérimentaux et des premières analyses obtenues récemment par RMN en collaboration avec l’équipe RMN de Rouen.

Titre traduit

New organocatalysts derived from cinchona alkaloids for the enantioselective decarboxylative protonation : Synthesis of enantioenriched non proteinogenic phenylalanine derivatives

Résumé

With the aim of synthesizing homochiral non proteogenic a-amino acids required for the total synthesis of RP-66453, the enantioselective decarboxylative protonation (EDP) of amino hemimalonates was undertaken. The influence of the nitrogen protecting groups in malonic position, as well as the nature of the bases, solvents… etc. Were assessed. The best results were obtained first with an acetyl protecting group, a thiourea quinidine base (1 eq), at 30 °C in THF with enantiomeric excesses reaching 75%). In a second part, bifunctionnal catalysts and bis-squaramides have been synthesised and studied for the first time in the EDP, leading to similar selectivities but in catalytic quantities. Finally, a new family of thioamide alkaloids has given enantiomeric excesses up to 91 % in catalytic conditions. A new mechanistic approach was suggested from the experimental results and from NMR analyses recently obtained in collaboration with the NMR research team in Rouen.