Modélisation conjointe d'événements récurrents et d'un événement terminal : applications aux données de cancer

Joint modelling for recurrent events and a dependent terminal event : application to cancer data

• Auteur / Autrice : Yassin Mazroui
• Direction : Virginie Rondeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sociétés, Politique, Santé publique. Santé Publique. Biostatistique
• Date : Soutenance le 27/11/2012
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Commenges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Dauxois, Catherine Legrand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Duchateau, Aurélien Latouche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Mots clés libres

Cancer du sein

Evénements récurrents

Lymphome folliculaire

Modèles à fragilités

Breast cancer

Recurrent events

Follicular lymphoma

Frailty models

Résumé

Ce travail a eu pour objectif de proposer des modèles conjoints d'intensités de processus d'événements récurrents et d'un événement terminal dépendant. Nous montrons que l'analyse séparée de ces événements conduit à des biais d'estimation importants. C'est pourquoi il est nécessaire de prendre en compte les dépendances entre les différents événements d'intérêt. Nous avons choisi de modéliser ces dépendances en introduisant des effets aléatoires (ou fragilités) et de travailler sur la structure de dépendance. Ces effets aléatoires prennent en compte les dépendances entre événements, les dépendances inter-récurrences et l'hétérogénéité non-observée. Nous avons, en premier lieu, développé un modèle conjoint à fragilités pour un type d'événement récurrent et un événement terminal dépendant en introduisant deux effets aléatoires indépendants pour prendre en compte et distinguer la dépendance inter-récurrences et celle entre les risques d'événements récurrents et terminal. Ce modèle a été ajusté pour des données de patients atteints de lymphome folliculaire où les événements d'intérêt sont les rechutes et le décès. Le second modèle développé permet de modéliser conjointement deux types d'événements récurrents et un événement terminal dépendant en introduisant deux effets aléatoires corrélés et deux paramètres de flexibilités. Ce modèle s'avère adapté pour l'analyse des risques de récidives locorégionales, de récidives métastatiques et de décès chez des patientes atteintes de cancer du sein. Nous confirmons ainsi que le décès est lié aux récidives métastatiques mais pas aux récidives locorégionales tandis que les deux types de récidives sont liés. Cependant ces approches font l'hypothèse de proportionnalité des intensités conditionnellement aux fragilités, que nous allons tenter d'assouplir. Dans un troisième travail, nous proposons de modéliser un effet potentiellement dépendant du temps des covariables en utilisant des fonctions B-Splines.

This work aimed to propose joint models for recurrent events and a dependent terminal event. We show how separate analyses of these events could lead to important biases. That is why it seems necessary to take into account the dependencies between events of interest. We choose to model these dependencies through random effects (or frailties) and work on the dependence structure. These random effects account for dependencies between events, inter-dependence recurrences and unobserved heterogeneity. We first have developed a joint frailty model for one type of recurrent events and a dependent terminal event with two independent random effects to take into account and distinguish the inter-recurrence dependence and between recurrent events and terminal event. This model was applied to follicular lymphoma patient’s data where events of interest are relapses and death. The second proposed model is used to model jointly two types of recurrent events and a dependent terminal event by introducing two correlated random effects and two flexible parameters. This model is suitable for analysis of locoregional recurrences, metastatic recurrences and death for breast cancer patients. It confirms that the death is related to metastatic recurrence but not locoregional recurrence while both types of recurrences are related. However, these approaches do the assumption of proportional intensities conditionally on frailties, which we want to relax. In a third study, we propose to model potentially time-dependent regression coefficient using B-splines functions.