Bases moléculaires de l'efficacité du traitement cible du carcinome hépatocellulaire par le sorafenib

par Zakaria Ezzoukhry

Thèse de doctorat en Biologie santé

Sous la direction de Jean-Claude Mazière et de Antoine Galmiche.

Soutenue en 2012

à Amiens .

mots clés

• Carcinome hépatocellulaire -- Thèses et écrits académiques
• Sorafénib -- Thèses et écrits académiques
• Mort cellulaire -- Thèses et écrits académiques
• Kinases raf -- Dissertations universitaires
• Protéine bcl-X -- Dissertations universitaires

Résumé

Le sorafenib est un inhibiteur multi-kinases dont l’efficacité a été mise en évidence pour la première fois dans le Carcinome Hépatocellulaire (CHC) en 2008. Ce composé est capable de freiner la prolifération des cellules de CHC et d’induire leur mort, suivant des mécanismes encore mal connus. Au cours de notre étude, nous avons d’abord abordé l’étude des résistances primaires des cellules de CHC à ce traitement. Nous avons pu mettre en évidence des mécanismes actifs impliquant l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) dans la résistance des cellules de CHC au sorafénib. Ces mécanismes ont été également observés sur des tumeurs primaires maintenues en culture à court terme. Nous avons aussi abordé les effets cytotoxiques du sorafenib, en étudiant les protéines de la famille BCL2 dans ce contexte. Nos travaux nous ont conduit à montrer le rôle régulateur de BAD, une protéine pro-apoptotique de la famille BCL2, dans la mort des cellules de CHC exposées au sorafénib. Nous montrons qu’un composé chimique dont la réactivité mime BAD, le composé ABT-737, possède un effet synergique avec le sorafénib pour induire l’apoptose des cellules de CHC. Grâce à nos observations, nous proposons plusieurs pistes pour améliorer l’efficacité anti-oncogénique du sorafénib, notamment en renforcant le contrôle du sorafénib sur le kinome de la cellule cancéreuse ou en le rendant plus cytotoxique envers les cellules de CHC

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