N-Heterocyclic carbene complexes : toward innovative anticancer agents

par Edith Chardon

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Stéphane Bellemin-Laponnaz et de Gilles Guichard.

Soutenue en 2011

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Complexes de carbènes N-hétérocycliques : vers des agents anticancéreux innovants


  • Résumé

    Parmi les agents thérapeutiques utilisés en chimiothérapie, la molécule la plus connue et utilisée dans le monde est le cisplatine ou cis-diamminedichloroplatinum(II) démontrant le potentiel des métaux en chimie médicinale. Malheureusement, le cisplatine engendre de nombreux effets secondaires importants et une résistance cellulaire. Dans la quête de nouveaux agents anticancéreux, les complexes de carbènes N-hétérocycliques (NHC) de métaux de transition constituent des candidats prometteurs. C’est dans ce contexte que s’est inscrit l’objet du projet de thèse qui a consisté en la synthèse et l’étude de nouveaux complexes NHC cytotoxiques de métaux de transition (notamment le platine). Deux nouvelles voies de synthèse simples, reproductibles et facilement modulables ont été développées permettant la fonctionnalisation post-complexation de composés NHC (a) par réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire et (b) par substitution sélective de ligand. Ces stratégies de fonctionnalisation ont alors été étendues à l’accrochage des molécules hydrosolubles, d’agents permettant le ciblage sélectif des cellules tumorales par interaction avec des récepteurs spécifiques souvent surexprimés dans le cas des cellules tumorales ou encore d’agents fluorescents. Les activités cytotoxiques de ces nouveaux composés ont été mesurées in vitro sur une variété de lignées cellulaires cancéreuses. Pour la majorité de ces composés, les activités observées sont supérieures à celle du cisplatine et certains ont également démontré une sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. Ces premiers résultats encourageants ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques en cancérologie.


  • Résumé

    Among the existing anticancer agents, cisplatin or cis-diamminedichloroplatinum(II), represents the most known and commonly used chemotherapeutic drug worldwide highlighting the potential of metals in medicinal chemistry. However, its clinical effectiveness is also accompanied by severe side toxicities and cell-resistance mechanisms. These therapeutic limitations have encouraged the development of substitutes to cisplatin and have led to the discovery of N-heterocyclic carbene (NHC) complexes of several late transition metals as new anticancer agents with similar to higher in vitro activities than cisplatin. In this context, the present project dealt with the synthesis and the study of novel cytotoxic NHC complexes of some transition metals (mainly platinum). Two simple, reproducible and modular synthetic routes were developed for the easy functionalization post-complexation of NHC derivatives using (a) ruthenium-catalyzed alkyne-azide cycloaddition and (b) ligand substitution. In order to improve the efficacy and selectivity of the NHC complexes, we have extended these strategies of functionalization to the attachment of biologically interesting moieties such as targeting agents, hydrosoluble groups and fluorescent dyes. In vitro cytotoxic activities of these newly synthesized complexes were measured against a wide variety of cancerous cells. The majority of the compounds demonstrated higher activities than the benchmark cisplatin and some were selective toward tumoral cells. These promising early-stage results offer new perspectives in cancer therapy while giving alternatives to the biomedical limitations of cisplatin.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (199 p.)
  • Notes : Publication autorisee par le jury
  • Annexes : Annexes

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2011;6265
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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : H 503.000,2011;6265
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