RANK et la régulation de l’homéostasie de la peau et du ganglion lymphatique

RANK and the regulation of lymph node and skin homeostasis

• Auteur / Autrice : Estelle Hess
• Direction : Christopher Mueller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Noeud lymphatique

Immunologie

Peau

Immunomodulation

Facteur de transcription NF-kappa B

Ligand de RANK

Mots clés libres

Récepteur activant NF-κB

Résumé

Le récepteur activant NF-κB (RANK), connu pour son rôle dans le remodelage osseux, est aussi impliqué dans le développement d’appendices de la peau et dans la biologie des cellules épithéliales, amenant la question de son rôle dans la peau et les follicules pileux (FP). Nous avons montré que les souris déficientes pour RANK ou son ligand (RANKL) ne peuvent initier une nouvelle phase du cycle pileux et qu’elles présentent une homéostasie de l’épiderme altérée. De plus, la surexpression de RANK dans les cellules souches (CS) des FP et l’administration de RANKL activent le cycle pileux et la croissance de l’épiderme. Les CS du FP expriment RANK et RANKL est activement transcrit par le FP en croissance mettant en évidence le rôle de RANK dans l’activation des CS pour l’entrée dans le cycle pileux. En plus de ces fonctions, RANK est requis pour le développement des ganglions lymphatiques (GL). Cette fonction est partagée avec le récepteur de la lymphotoxine LTβR qui est de plus impliqué dans le maintien de l’organisation du GL. Nous avons donc étudié la fonction de RANK dans le GL adulte en travaillant sur des souris surexprimant RANK dans le FP et développant une hyperplasie des GL drainant la peau. Ces GL présentent une proportion de cellules hématopoïétiques et stromales normale. Nous avons montré que RANKL dérivé de la peau induit la prolifération des cellules stromales ainsi que l’expression de chemokines et de molécules d’adhésion, déclenchant la croissance du GL. Ainsi nous avons décrit une nouvelle fonction de RANK dans le contrôle de la plasticité du GL et souligné l’importance des signaux dérivés des tissus pour l’homéostasie des organes lymphoïdes secondaires.

The receptor activator of NF-κB (RANK) is known to control bone mass and development of the skin appendages. This, and its function in epithelial cell biology in general, incited us to investigate the role of RANK in skin and hair follicles (HFs). We show that mice deficient in RANK or RANK-ligand (RANKL) are unable to initiate a new growth phase of the hair cycle and display arrested epidermal homeostasis. Transgenic mice overexpressing RANK in the HF and administration of recombinant RANKL activate the hair cycle and epidermal growth. RANK is expressed by HF stem cells and RANKL is actively transcribed by the growing HF supporting a role of RANK-activation of stem cells for hair cycle entry. In addition to its function in bone and skin, RANK is required for development of lymph nodes (LNs), a feature shared with lymphotoxin β receptor (LTβR). However, LTβR is further involved in the maintenance of LN organization, which had not been demonstrated for RANK. We therefore addressed the question of the function of RANK in LNs beyond development. For this, we took advantage of the transgenic mice overexpressing RANK in the HF, as they displayed a massive post-natal growth of skin-draining LNs. They displayed conserved proportions of hematopoietic and stromal cells, but an increase in the number of small B cell follicles. We showed that skin-derived RANKL induces LN stromal cell proliferation and expression of chemokines and adhesion molecules, resulting in the LN growth. This work highlighted an additional function for RANK-signaling in LNs, namely its control of LN plasticity, and underlines the importance of tissue-derived cues for secondary lymphoid organ homeostasis.