Synthèse d’aza-hétérocycles par hydroformylation

Synthesis of N-heterocycles by hydroformylation

• Auteur / Autrice : Nicolas Zill
• Direction : André Mann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Stéréochimie

Hydroformylation

Composés hétérocycliques

Résumé

En réponse aux problèmes environnementaux infligés par la chimie, différents concepts ont émergé dont les notions d'économie d'atomes et d'étapes et les réactions domino. L'objectif de ce travail a été de développer de nouvelles méthodes de synthèses de composés naturels ou synthétiques d'intérêt biologique en respectant ces notions. L'hydroformylation, une des réactions les plus importantes de la catalyse homogène, répond aux exigences d’économie d’atomes et surtout elle permet de réaliser des constructions chimiques par des réactions domino ce qui est une façon naturelle de réduire le nombre d’étapes productives dans une séquence réactionnelle. Cette réaction consiste en la conversion d’une oléfine en aldéhyde via l’utilisation d’un métal de transition sous une pression de monoxyde de carbone et de dihydrogène. Dans un premier temps, l'hydroformylation a permis la synthèse de motifs structuraux de type oxazolo-pyrrolidines, - pipéridines et -azépines à partir d'une réaction domino impliquant des amino-alcools et des halogéno-alcènes. Ces aza-bicycles sont précieux pour la construction d'hétérocycles chiraux après des transformations chimiques assez simples, réalisées sur la fonction aminal. Une autre manière de préparer ces hétérocycles de manière stéréosélective a consisté à utiliser des dérivés d'homoallylamines fonctionnalisés, obtenu par allylation métallique d'oxazolidines, qui ont été soumis à une réaction d'hydroformylation. Pour démontrer l'efficacité de la réaction, des produits naturels comme la coniine et la solénopsine ont été synthétisés. Enfin, l’hydroformylation d’oléfines 1,2-disubstituées a été entreprise afin d'ouvrir la voie à la fonctionnalisation en C-3 de pyrrolidines et pipéridines hautement stéréosélectives, précurseurs de nombreux composés bioactifs. La préparation d'aza-hétérocycles fonctionnalisés par réaction domino initiée par hydroformylation semble être une voie d'accès prometteuse et rapide à la synthèse de composés d'intérêt biologique.

In response to environmental problems due to chemistry, different concepts rised up like atom and step economy and the domino reaction. The objective of this thesis was the development of new synthetic routes towards natural or synthetic products of therapeutic interest respecting at the same time the previous notions. Hydroformylation, one of the most important reactions of homogeneous catalysis, matches the atom economy criterion but it especially allows the realization of chemical constructions initiated by a domino reaction which is a natural way to decrease the number of steps of a reactive pathway. This reaction is a conversion of an olefin into an aldehyde in the presence of a transition metal under a pressure of carbon monoxide and hydrogen. Firstly, hydroformylation allowed the synthesis of oxazolo-pyrrolidine, -piperidine and –azepine patterns by a domino reaction involving amino-alcohols and halogeno-alkenes. These nitrogen bicycles are precious for the preparation of chiral heterocycles after simple chemical transformations onto an aminal function. Another method to prepare in a stereoselective manner these compounds was to use functionalized homoallylamine derivatives using a metallic allylation on oxazolidines followed by a hydroformylation. To prove the efficiency of our strategy, natural products like coniine and solenopsine were synthesized. Finally, hydroformylation of 1,2-disubstituted olefins was under investigation in order to open a route to highly stereoselective C-3 pyrrolidines and piperidines which are excellent drug precursors. The elaboration of functionalized nitrogen heterocycles by domino reaction initiated by hydroformylation seems to be a promising and quick method to synthesize chemical entities of biological interest.