Vers la synthèse d'analogues de stéroïdes à activité anti-obésité potentielle : propriétés structurales et spectroscopie d'absorption de complexes de ruthénium polypyridyliques intercalateurs d'ADN
par Sidonie Finck
Thèse de doctorat en Chimie quantique
Sous la direction de Michel Miesch et de Chantal Daniel.
Soutenue en 2011
à Strasbourg .
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Résumé
La première partie de cette thèse porte sur l’élaboration de voies de synthèse pouvant mener à la formation d’analogues de stéroïdes à activité anti-obésité potentielle. Actuellement, l’obésité est considérée comme la maladie métabolique la plus répandue dans les pays développés. En Afrique du Sud, Hoodia Gordonii est utilisée depuis longtemps anti-appétant qui donne un apport en énergie. Le principe actif de cette plante a été isolé dans les laboratoires sud-africains et répertorié sous le nom : P57. Le P57 est caractérisé par un squelette stéroïdien. Nous avons tenté d’élaborer une nouvelle voie efficace et flexible de synthèse permettant d’accéder aux analogues de stéroïdes de type cholique. La stratégie de synthèse repose sur la réactivité des omega-cétoesters acétyléniques en présence de fluorure de tétra-n-butylammonium (TBAF) menant à la formation de bicycles avec une jonction de cycle de type CIS ; des bicycles de type 6. 5 ; 5. 6 ; 6. 6. La seconde partie de cette thèse porte sur les propriétés structurales et la spectroscopie des complexes de ruthénium polypyridyliques intercalateurs d’ADN. Les complexes concernés sont pour la plupart de type organométallique avec une liaison carbone-métal ([Ru(phen)2(PhPy)]1+ ; ([Ru(phen)(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(bpy)(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(MeCN)2(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(phen)(PhPy)(MeCN)2]1+ ). Au-delà de leurs propriétés photophysiques et photochimiques intéressantes, ces complexes ont un intérêt thérapeutique certain, notamment comme anti-cancéreux potentiels en remplacement di CIS-platine. Nous avons utilisé la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) pour mieux comprendre le fonctionnement de ces complexes et la théorie de la Fonctionnelle de la Densité Dépendante du Temps (TD-DFT) pour déterminer la structure géométrique et les propriétés d’absorption de ce type de molécules.
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Titre traduit
Towards the synthesis of steroidal analogs compounds likely to present anti-obesity activity : Structural properties and absorption spectroscopy of polypyridyl rutherium complexes capable to interact with DNA
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Résumé
The first part of this thesis deals with new steroids compounds likely to present an anti-obesity activity. Nowadays, we notice that obesity is quietly the most common metabolic disease in developed nation and it increase every day. In South Africa, Hoodia Gordonii is used for a long time as an appetite suppressant although it increases energy. South African laboratories have isolated the active compound in this plant which shows the biological effect of suppressing appetite named P57. P57 is characterized by a steroidal skeleton. The aim of this work was to elaborate new efficient and flexible synthesis allowing us to accede to cholic steroidal analogs. The strategy is based on the reactivity of acetylinic omega-keto esters towards tetra n-butylammonium fluoride (TBAF) leading to bycicle structures with CIS (CH3OH) junction. The different size of the bicycle adduct available are 6. 5; 5. 6; 6. 6. We obtained two types of adducts : oxetanes (trans / cis) and allenes (trans / cis). The second part of this thesis deals with the structural properties and the spectroscopy polypyridyl ruthenium complexes capable to interact with DNA. The complexes we studied are for most of them, organometallic complexes, they are characterized by a carbon-metal bond : ([Ru(phen)2(PhPy)]1+ ; ([Ru(phen)(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(bpy)(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(MeCN)2(PhPy)(dppz)]1+ ; ([Ru(phen)(PhPy)(MeCN)2]1+ ). More than their photophysic and photochemical properties, these complexes have a therapeutic interest. They can be used as anti-cancer agents to replace the CIS-platine well used in chimiotherapy. For a better understanding of the functionality of these ruthenium complexes, we used the Density Functional Theory (DFT) and also the Time Dependant Density Functional Theory (TD-DFT) to determine the geometric structure and the absorption properties of these complexes.
