Apports des modèles non linéaires à effets mixtes dans l'étude de la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique des médicaments antithrombotiques

par Xavier Delavenne

Thèse de doctorat en Recherche clinique Innovation technologique Santé publique. Pharmacologie Clinique

Sous la direction de Silvy Laporte-Simitsidis.

Soutenue le 21-04-2011

à Saint-Etienne , dans le cadre de École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne) .

Le président du jury était Patrick Mismetti.

Le jury était composé de François Gueyffier, Chantal Barin-Le Guellec, Nicolas Simon.

mots clés

• Pharmacocinétique
• Pharmacodynamie
• Modèle
• Variabilité
• Médicaments
• Antithrombotiques
• Anticoagulants
• Pharmacocinétique
• Pharmacodynamie
• Fibrinolytiques

Résumé

L’utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l’étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d’exposer différents domaines d’applications des MNLEM et les avantages qu’ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l’intérêt des MNLEM dans l’estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d’une population non sélectionnée de patients et d’une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l’utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l’acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l’interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l’interaction clopidogrel-fluoxétine

Titre traduit

Non-linear mixed effects models contributions to the study of pharmacokinetics and pharmacodynamics variability of antithrombotics drugs

Résumé

Non-Linear Mixed Effects Models (NLMEM) play an increasing role in drug development process. This work presents various fields of application for NLMEM and improvements in antithrombotic drugs clinical research based on several clinical trials results analysis. A first part emphasis NLMEM interest in pharmacokinetic variability estimation for fondaparinux in unselected subjects and selected subjects with kidney impairment. A second part presents NLMEM usefulness when summarising complex pharmacokinetic - pharmacodynamic response model, with the example of fluindione and acenocoumarol when considering genetic response variability. Finally, an application of NMLEM in drug-drug interaction evaluation is presented with two examples: acenocoumarol-amoxocillin plus clavulanic acid and clopidogrel-fluoxetine interaction